Desvendando o envelhecimento precoce na síndrome de Cockayne

Desvendando o envelhecimento precoce
na síndrome de Cockayne (CS)
Por André Souza Fragoso
O
departamento de Microbiologia
(EROS) e manutenção da CSB-iPSCs sob a hipóxia
(USP), em parceria com o De-
(ambiente com baixo teor de oxigênio).
partamento de Medicina Celular e Molecular da University of Califonia San
Diego (EUA) e a Faculdade de Medicina (USP) fizeram uma pesquisa sobre o
envelhecimento precoce na síndrome de Cockayne (CS)
que foi publicada na revista “Human Molecular Genetics” da Oxford Journals. O artigo foi autoria da pesquisadora Dra. Luciana Nogueira Andrade, aluna de
pós-doutorado, sob a orientação do Dr. Carlos Frederico Menck e sua equipe*.
Assim, os pesquisadores chegaram algumas
conclusões importantes, entre elas, perceberam que não
havia diferenças nos níveis de CDKI (importante para o
ciclo celular), ou seja, as CSB-iPSCs não eram essenciais para a reprogramação celular, mas tinham um papel
importante na manutenção e viabilidade das células
pluripotentes. Também que elas são caracterizadas por
uma sobre-regulação de genes p53 e TXNIP e aumento
do EROS. O que estas coisas têm haver com o envelhecimento? Se os níveis de EROS aumentam, isto pode
O trabalho da pesquisadora Dra. Luciana rea-
causar danos nas estruturas celulares - também chama-
lizado sob a coordenação do Dr. Carlos Menck investi-
do estresse oxidativo. No estudo, houve aumento de
gou as mutações do grupo B da síndrome de Cockayne
EROS nessas células, e também aumento de mRNA
(CSB) no gene ERCC6. Indivíduos que nascem com
TXNIP e, consequentemente, um aumento da proteína
mutações nesse gene apresentam um quadro clínico de
p53**. Esta proteína é considerada a “guardiã do geno-
neurodegeneração e envelhecimento precoce. Tentando
ma” sendo encarregada pela eliminação das células se-
entender porque esse quadro clínico ocorre, os autores
nescentes, provocando morte celular. O curioso é que
investigaram a contribuição do CSB durante a repro-
esse estresse oxidativo aumentado seja observado nas
gramação celular e manutenção do estado pluripotente.
células iPSCs, que se comportam com precursoras de
Desta forma, eles produziram as iPSCs (Induced pluri-
todas as células do organismo. Daí a correlação com a
potent stem cell ou células-tronco de pluripotência in-
morte celular, em massa, que poderia estar relacionado
duzida) a partir de fibroblastos da pele de um paciente
com o envelhecimento precoce dos portadores da sín-
com a síndrome de Cockayne (CSB-iPSCs). Para isso e
drome de Cockayne. Veja a figura.
para investigar o que aconteceria com essas células, utilizaram uma série de técnicas tais como: a produção de
vetor retroviral, extração de RNA e RT-PCR, eletroporação. Na sequência foram feitas análises de microRnas
e cariótipo, sendo que esta última foi realizada pelo
Cell Line Genetics (Madison, EUA) e Molecular Diagnostic Services, Inc (San Diego, EUA). E, por fim, testes para a detecção do espécies reativas de oxigênio
A síndrome de Cockayne (CS) é um distúrbio
autossômico de origem recessiva*** causada por mutações, principalmente no gene do grupo B (ERCC6). Ela
é autossômica porque houve distúrbio em um dos seus
22 pares autossômicos. E, por fim, ela é recessiva, pois
são necessários dois genes, um do pai e um da mãe, para que um indivíduo tenha esta síndrome. Ela é caracterizada pela hipersensibilidade a luz solar, envelheci-
mento precoce, nanismo, degeneração da
suas mutações são conhecidas por causar a síndrome,
retina e degeneração neural. Sendo que
sendo eles o ERCC6 (65% dos indivíduos) e o ERCC8
existem três tipos a CS I (moderada),
(35% dos indivíduos). Certamente, a deficiência em
CS II (grave) e a CS III (leve). ****
reparação de DNA deve estar correlacionada com a
De acordo com a literatura, no nível
molecular a síndrome de Cockayne
(CS) é caracterizada pela deficiência
na via de reparação de transcrição de
DNA. Existem dois genes os quais
síndrome, mas se as células pluripotentes como as
iPSCs têm esse estresse oxidativo e morte celular aumentadas, é possível que esses dados tenham correlação
com o quadro de neurodegeneração e envelhecimento
precoce observado nos pacientes.
Figura:
De acordo com o modelo, (A) a CSB inibe
a transcrição de TXNIP impedindo o bloqueio da atividade sequestrante da TRX e
favorecem a sobrevivência das células. (B)
Em contraste, a ausência da CBS funcional
aumentaria a transcrição de TXNIP e da
sua interação com TRX, levando a um aumento dos níveis intracelulares de ROS,
como consequência, p53 é regulada provocando a morte celular.
*Luciana Nogueira de Sousa Andrade, Jason L. Nathanson, Gene W. YeoCarlos Frederico Martins Menck e Alysson Renato Muotri. O artigo completo pode ser encontrado no link: http://hmg.oxfordjournals.org/content/21/17/3825.long
**Quando a proteína p53 (produto do gene p53) detecta a presença de danos no DNA, imediatamente aciona os mecanismos de
bloqueio da divisão celular e reparo do DNA. Caso os danos não possam ser corrigidos, o p53 pode ativar o programa de morte
celular (apoptose), destruindo a célula com genoma modificado.
***Para compreendermos o seu mecanismo, precisamos lembrar que os homens e as mulheres possuem 23 pares de cromossomos.
Destes cromossomos, 22 pares são autossômicos, ou seja, são idênticos em ambos; e 1 par são cromossomos sexuais que definem
quando o indivíduo é masculino (XY) ou feminino (XX). Se houver um distúrbio nos pares de cromossomos sexuais ou nos pares
autossômicos existirão anomalias nos indivíduos como, por exemplo, a síndrome de Down cujo problema aparece no grupo G, no
par 21 dos cromossomos autossômicos, pois em vez de dois cromossomos 21, existem 3 (trissomia).
****CS tipo I, a forma clássica ou moderada, caracterizada por um crescimento pré-natal normal com início das anormalidades nos
primeiros dois anos.
CS tipo II, a forma mais grave, caracterizada pela falha de crescimento no momento do nascimento com pouco ou nenhum desenvolvimento pós-natal.
CS tipo III, a forma leve, caracterizada por crescimento e desenvolvimento normais, essencialmente cognitivo ou aparecimento
tardio.
Texto produzido por André Fragoso, aluna da FFLCH-USP e bolsista do projeto Aprender com Cultura e Extensão do ICB-USP.