FARMACOCINÉTICA

Farmacologia
“É
FARMACOCINÉTICA
a ciência que estuda a interação das substâncias
químicas (fármacos ou drogas) com os organismos
vivos.”
Fármaco ou droga é qualquer agente químico que afete
Profª Ivy Alcoforado Felisberto
os processos bioquímicos e fisiológicos dos
organismos vivos.
Os objetivos da terapia com fármacos são prevenir,
curar ou controlar vários estados patológicos.
A Farmacologia está dividida em duas partes
fundamentais:
Farmacocinética
Farmacodinâmica
Farmacocinética
Estudo das vias de administração, absorção,
distribuição, biotransformação e excreção das
drogas.
Estes fatores, associados à dose, determinam
a concentração da droga nos seus locais de
ação e, portanto nos informa sobre o início do
efeito do fármaco (período de latência),
intensidade e duração de ação do fármaco.
Etapas da Farmacocinética
Importância da Farmacocinética
Determinação da posologia adequada;
Reajuste da posologia (quando necessário):
Insuficiência hepática e renal;
Situações fisiológicas (idade, sexo, peso, gestação);
Resposta clínica não adequada;
Interpretação de resposta inesperada ao medicamento:
Ausência de efeito terapêutico ou presença de efeitos
colaterais pronunciados;
Melhor compreensão da ação das drogas:
Intensidade dos efeitos;
Duração de ação;
Toxicidade;
Absorção dos Fármacos
É a transferência de um fármaco desde o seu local de
administração até a corrente sangüínea, através de
membranas biológicas.
A absorção irá determinar a via de administração ideal e é
um dos fatores principais que influenciam no período de
latência.
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Vias de Administração dos Fármacos
Transporte de Fármacos Através da Membrana
Difusão Passi va
Transporte Ati vo
a favor do gradiente de •Ocorre contra o gradiente de
Concentração;
Concentração;
•Não há gasto de energia;
•Há gasto de energia;
•Não preci sa de proteínas •Presença
de
proteínas
transportadoras;
transportadoras;
•Não é saturável;
•Proce sso saturável;
•Ocorre
•Não
apresenta
especificidade
alta
Difusão facilitada
a favor do gradiente de
Concentração;
•Não há gasto de energia;
•Presença
de
proteínas
transportadoras;
•Proce sso saturável;
•Apre senta alta especificidade
•Ocorre
•Apre senta alta especificidade.
Endocitose
invaginação
da
membrana celular e a captação de
uma pequena vesícula contendo
componente s extracelulares.
•Transporte
de
algumas
macromoléculas;
•Há gasto de energia;
•Ocorre
Fatores que interferem na absorção dos Fármacos:
Grau de lipossolubilidade / hidrossolubilidade
Quanto
mais lipossolúvel o
fármaco, maior a sua absorção
por via oral, sublingual, retal.
Quanto mais hidrossolúvel o
fármaco, mais
rapidamente
será a sua absorção, por via IM,
SC e transdérmica.
Fatores que interferem na absorção dos Fármacos:
Efeito do pH na Absorção dos Fármacos
pH ácido
HA
Substâncias Ácidas
Molécula Apolar
BH+
Substâncias Básicas
Molécula Polar
Fatores que interferem na absorção dos Fármacos:
Natureza da Formulação do Medicamento
pH básico
H+ +
A-
Molécula Polar
B + H+
Molécula Apolar
Tamanho das partículas;
Estado físico da droga;
Forma do sal;
Presença de excipientes:
agentes aglutinantes e
dispersantes.
Capacidade de dissolução
das formas farmacêuticas.
Concentração da droga no
local de absorção;
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Fatores que interferem na absorção dos
Fármacos
INSTABILIDADE QUÍMICA:
Penicilina G - instáveis ao pH ácido do estômago.
Insulina - destruída no TGI por enzimas digestivas.
INTERAÇÃO COM OUTRAS SUBSTÂNCIAS NO TGI
Alimentos – Tetraciclinas X cálcio
Fármacos – cetoconazol X antiácidos
OUTROS:
Transportador inverso - glicoproteína P.
Resistência das células cancerosas a muitos agentes
quimioterápicos in vitro.
Fatores Físicos que Interferem na
Absorção dos Fármacos
FLUXO SANGÜÍNEO NO LOCAL DA ABSORÇÃO:
Quanto maior o fluxo sangüíneo na região maior a passagem
de fármacos lipossolúveis através da membrana.
O fluxo sangüíneo para o intestino é muito maior que para o
estômago; assim, a absorção no intestino é favorecida, em
contraste com a do estômago.
ÁREA DE SUPERFÍCIE DISPONÍVEL PARA ABSORÇÃO:
Microvilosidades intestinais
Alvéolos pulmonares.
> Área de absorção
Velocidade do trânsito gastrintestinais:
Diarréia grave/ SNP - ↑ velocidade do trânsito do TGI –
acelera a absorção e até mesmo ↓ absorção;
Alimentos/ Stress/ dor - ↓ velocidade do TGI – retarda
absorção;
DISTRIBUIÇÃO DOS FÁRMACOS
PERMEABILIDADE CAPILAR
“É o processo pelo qual um fármaco, reversivelmente,
abandona a circulação sistêmica e passa para o
interstício (líquido extracelular) e/ou as células dos
tecidos.”
A passagem de um fármaco do plasma para o interstício
depende fundamentalmente do:
Fluxo sangüíneo para cada órgão ou tecido;
Lipossolubilidade relativa do composto.
Permeabilidade capilar;
Grau de ligação do fármaco a proteínas plasmáticas e
teciduais;
Grau de Ligação dos Fármacos às
Proteínas Plasmáticas
“As moléculas de fármacos podem ligar-se reversivelmente
a proteínas plasmáticas, estabelecendo um equilíbrio entre o
fármaco ligado ou não (livre).”
Reservatório plasmático da droga
Os fármacos ácidos têm maior afinidade pela albumina.
Os fármacos básicos têm maior afinidade pela α1glicoproteína ácida.
Hormônios e lipoproteínas ligam-se às globulinas.
Fármacos ligados - farmacologicamente inativos;
Fármaco livre (não-ligado) -farmacologicamente ativo.
Grau de Ligação com Proteínas
Plasmáticas
Fatores que alteram a fração da droga ligada às proteínas
plasmáticas:
ALBUMINA:
Hipoalbuminemia – valores menores de 25g/L.
Insuficiência renal e hepática;
Desnutrição grave e grandes queimados;
Uremia;
Último trimestre de gravidez;
α1-GLICOPROTEÍNA ÁCIDA
Doenças:↑↑ α1-glicoproteína ácida
Traumatismo
Cirurgia;
Doenças inflamatórias e infecciosas;
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
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Quando dois fármacos são administrados
concomitantemente, e ambos apresentam alta afinidade por
uma proteína plasmática (ex: albumina), ocorre competição
pelos sítios de ligação disponíveis da proteína.
O deslocamento de fármacos das proteínas plasmáticas são
importantes fontes de interações medicamentosas.
DISTRIBUIÇÃO DE FÁRMACOS NO
TECIDO ADIPOSO
O tecido adiposo constitui um grande compartimento
lipofílico.
A distribuição dos fármacos nos tecidos adiposos
depende de:
Coeficiente de partição óleo:água:
Morfina – baixo coeficiente de partição óleo:água.
Tiopental – alto coeficiente de partição óleo:água.
Suprimento sangüíneo: fator limitante - menos de 2% do
débito cardíaco.
Uso agudo - anestésicos gerais (Ex: tiopental);
Uso crônico - benzodiazepínicos, agrotóxicos.
Biotransformação dos Fármacos
Locais de Biotransformação dos fármacos:
Fígado - principal órgão de metabolismo das drogas.
Trato gastrintestinal;
Pulmões;
Pele;
Rins;
Sangue.
Ligação dos Fármacos às
Proteínas Plasmáticas
Biotransformação dos Fármacos
“Conjunto de reações bioquímicas que as drogas sofrem
no organismo.”
FINALIDADE – transformar os fármacos em metabólitos
mais hidrofílicos para facilitar a sua eliminação do
organismo.
Neste processo o metabólito formado poderá ser:
Inativo – encerrando a atividade farmacológica do
fármaco;
Ativo - metabólitos com atividade biológica potente;
Tóxicos.
Pró-fármacos – fármacos farmacologicamente inativos
que após administração necessitam serem
transformados em metabólitos biologicamente ativos
para exercer seus efeitos.
Biotransformação dos Fármacos
REAÇÕES DE FASE I:
Convertem a droga original lipofílica num metabólito
mais
polar, ao introduzir ou expor um grupo funcional (__ OH, __
NH2, __ SH).
Via enzimática - sistema enzimático microssomal citocromo
P450
São reações de oxidação: dealquilação, hidroxilação,
deaminação, dessulfuração e formação de sulfóxido.
Outras reações da fase I que não envolvem o sistema P450,
são elas: amino-oxidação, desidrogenação alcoólica e
hidrólise.
REAÇÕES DE FASE II:
Reações de acoplamento ou conjugação com uma
substância endógena, produzindo conjugados de fármacos.
As reações de fase II englobam: glicuronidação, acetilação,
metilação, conjugação com a glicina, glutation, sulfato e a
água.
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Biotransformação dos Fármacos
Biotransformação dos Fármacos
INDUÇÃO ENZIM ÁTICA:
Alguns fármacos pode m acelerar a atividade das enzimas
de metabolização hepática, e assim, ocorre uma diminuição
do tempo de ação farmacológica do indutor, bem como de
outras drogas co-administradas.
Ex:barbitúricos (fenobarbital), anticonvulsivantes (carbamazepina,
fenitoína), rifampicina, griseofulvina, etanol,tabaco...
INIBIÇÃO ENZIMÁTICA
Alguns fármacos podem inibir a atividade das enzimas de
metabolização hepática, causando uma maior
biodisponibilidade da droga-mãe, efeitos farmacológicos
prolongados e, eventualmente, maior toxicidade.
EX:cimetidina, isoniazida, eritromicina, fluoxetina, antifúngicos
(cetoconazol, itraconazol, fluconazol), estrogênios sintéticos,
Fatores que influenciam na Biotransformação
Espécie :
Talidomida – ratos x homem.
Isoniazida – ac etiladores rápidos X lentos
Idade :
Criança - sistema de metabolização imaturo
Ex: Cloranfenicol X s índrom e cinz enta do recém-nascido.
Idoso – des gaste do sistema de m etabolização – variável;
Sexo:
Testosterona – indutor enzim ático;
Estrogênio – inibidor enzimático;
Fatores ambientais:
Luz – Vitamina D
Temperatura – febre acelera metabolismo
Doenças e fatores nutricionais:
Desnutrição, cirrose, hepatite, ICC, hipo e hipertireoidismo...
Grapefruit – substâncias inibidoras enzimáticas.
Biotransformação dos Fármacos
Biotransformação de Fármacos
Enzim as
Metabolizados
Indutores
Inibidores
CYP3A4
Atorvastatina, Sinvastatina
Lovastatina, cerivastatina
Etinilestradiol
Midazolam, Diazepam
Indinavir, Retonavir, Saquinavir
Terfenadina, astemizol, loratadina
Losartan
Tamoxifeno
Fenilbutazona
Rifampicina
Barbituratos
Carbamazepina
Fenitoína
Cimetidina
Eritromicina
Cetoconazol
Itraconazol
Miconazol
Propoxifeno
CYP2D6
Metoprolol, propranolol
Haloperidol
Codeína
Clorpropamida
Amitriptilina, clomipramina
Imipramina, nortriptilina
Nenhum
conhecido
Fluoxetina
Paroxetina
Cinética do Metabolismo
CINÉTICA DE PRIMEIRA ORDEM
A velocidade de metabolismo do fármaco é diretamente
proporcional à concentração do fármaco livre.
Fração constante do fármaco é metabolizada por
unidade de tempo.
Normalmente, o fármaco se apresenta em baixas
concentrações.
CINÉTICA DE ORDEM ZERO
A velocidade do metabolismo permanece constante
com o tempo.
Uma quantidade constante do fármaco é metabolizada
por unidade de tempo.
Ocorre saturação das enzimas de metabolização pela
alta concentração do fármaco livre;
Ex: aspirina, o etanol e a fenitoína;
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Cinética do Metabolismo
Biodisponibilidade (F)
“É definida como a quantidade da droga inalterada que
alcança a circulação sistêmica após a administração por
qualquer via e está disponível para promover um efeito
farmacológico.”
Droga IV - biodisponibilidade é considerada igual a 100% .
Droga VO e demais vias - biodisponibilidade inferior a
100% .
Fatores que interferem na biodisponibilidade do fármaco:
Dose;
Forma farmacêutica;
Via de administração;
Grau incompleto de absorção;
Efeito de primeira passagem.
FATORES QUE INTERFEREM NA BIODISPONIBILIDADE
EFEITO DE P RIMEI RA P ASSAGEM.
BIOEQUIVALÊNCIA:
Dois fármacos correlatos serão bioequivalentes se
apresentarem :
Biodisponibilidades comparáveis;
E que apresentem semelhantes:
Picos de concentração máxima (C máx)
Tempos no qual alcançam os picos de concentração
máxima sangüínea;
EQUIVALÊNCIA TERAPÊUTICA:
Dois fármacos similares são terapêuticamente
equivalentes se apresentarem eficácia e segurança
comparáveis;
Excreção dos Fármacos
A remoção de um fármaco do corpo pode ocorrer
através de várias vias, sendo a mais importante a
renal, através da urina.
Outras vias:
Bile, Intestino, fezes;
Pulmões
Leite materno;
Suor;
Lágrimas;
Saliva.
Excreção Renal dos Fármacos
FILTRAÇÃO GLOMERULAR
Fármacos de PM inferior a 20.000;
Fármacos livres (não-ligados à proteínas plasmática s);
A lipossolubilidade e o pH não influenciam a passagem dos
fármacos para o filtrado glomerular.
SECREÇÃO TUBULAR PROXIMAL
Fármacos de PM superior a 20.000;
Fármacos que não sofreu filtração glomerular;
Fármaco são secretados da corrente sangüínea (arteríolas eferentes)
para o líquido tubular proximal por proteínas de transporte ativo;
REABSORÇÃO TUBULAR DISTAL
Fármaco lipossolúvel - sofre reabsorção tubular – retorna a corrente
sangüínea.
Fármaco hidrossolúvel – não sofre reabsorção tubular – é excretado
pela urina.
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Excreção Renal dos Fármacos
ARMADILHA IÔNICA
Filtração
Glomerular
Secreção Tubular
Proximal
Reabsorção Tubular
Di stal
Volume de
distribuição
“É
o volume hipotético de
líquido no qual o fármaco
está contido.”
Volume de Distribuição Aparente
Vd = Q
C
60%
O
volume de distribuição
pode ser usado para calcular
a dose de ataque de uma
droga
(via
intravenosa)
necessária para atingir a
concentração
alvo
no
sangue.
Q = quantidade da droga administrada
C = concentração plasmática no tempo zero
Um ↑ Vd tem importante influência sobre a meia-vida de
20%
6%
Meia-vida de eliminação (t1/2β)
“É o tempo que leva para a concentração plasmática do
fármaco ser reduzida em 50%.”
Trata-se de um valor ± constante para cada droga, variando
apenas em insuficiência renal e hepática, ICC, indução
enzimática e inibição enzimática. (parâmetros individuais).
A meia-vida de eliminação prediz o tempo necessário para
um esquema posológico atingir o estado de equilíbrio de
concentração no plasma.
um fármaco, pois a sua eliminação depende da
quantidade de fármaco fornecida ao fígado ou aos rins
(ou a outros órgãos onde ocorra metabolismo) por
unidade de tempo.
Qualquer fator que aumente o volume de distribuição
pode levar a aumento na meia-vida e prolongar a
duração de ação do fármaco.
Um valor de Vd excepcionalmente alto indica
considerável seqüestro do fármaco em algum órgão ou
compartimento.
Meia-Vida de Eliminação (t1/2β)
t1/2β = ln2 x Vd
Cl
ln2 = log neperiano em base 2 = 0,693
Vd = Volume de distribuição aparente
Cl = Clearance ou depuração
A t1/2β de um fármaco é inversamente proporcional ao seu
Cl e diretamente proporcional ao seu Vd.
Quanto maior for o Vd, mais o fármaco está fora do
compartimento plasmático e está indisponível para o rim
ou para o metabolismo hepático.
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Meia-Vida de Eliminação (t1/2β)
DEPURAÇÃO OU CLEARANCE (Cl)
Trata-se da remoção completa de determinado soluto ou
substância de um volume específico de sangue na
unidade de tempo.
É a medida da capacidade do organismo em eliminar
uma substância.
O clearence é expresso como o volume do líquido
biológico (sangue ou plasma) que precisa estar livre do
agente por unidade de tempo. Cl = µl/min ou ml/min.
Administração Oral em Doses Repetidas
Referências Bibliográficas
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de Janeiro: Guanabara Koogan, 2003.
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Ilustrada. 2ed. Porto Alegre: Artmed editora, 1998.
GOODMAN, L.S.; GILMAN, A. As Bases farmacológicas da
Terapêutica. 9 ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1999.
Cl = ln2 x Vd
t1/2β
ln2 = log neperiano em base 2 = 0,693
Vd = Volume de distribuição aparente
Cl = Clearance ou depuração
RANG, H.P.; DALE, MM. Farmacologia. 4ed. Rio de Janeiro:
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Farmacologia Clínica e Farmacoterapia. 3ed. Rio de Janeiro:
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BATLOUNI, M.; RAMIRES, J.A. Farmacologia e Terapêutica
Cardiovascular. 2ed. São Paulo: Atheneu, 2004.
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