Dilemas da Anticoagulação na Fibrilação Atrial

Dilemas da Anticoagulação na Fibrilação Atrial
Dra Olga F. de Souza
Doutora em Cardiologia pela UFRJ
Coordenadora do Serviço de Arritmia e Eletrofisiologia
da Rede D´or São Luiz
[email protected]
Fibrilação Atrial: Fardo mundial
Prevalência em 2010 (por 100,000) por Região
Chugh SS, et al. Circulation 2014; 129:837847
Fatores de risco:
Fibrilação atrial e Eventos Tromboembólicos

FA é responsável por 15 milhões de AVC/ano no mundo.

A FA é uma causa de AVC que pode ser prevenida em 15%-30% dos casos
(AVC mais graves e incapacitantes).
 O risco de AVC aumenta aprox. 5 vezes, independente do tipo de FA.
 Taxas de hospitalizações devidas à FA aumentaram 2-3 vezes recentemente
nos EUA.
 AVC´s devidos a FA são associados a aumento no risco de morte.
 Taxa de mortalidade em 30 dias: 25%
 Taxa de mortalidade em um ano: 50%
DIRETRIZES DE TRATAMENTO DA FA – ESC 2016
Dilemas da Anticoagulação na FA
 Quem deve ser tratado com anticoagulantes orais ?
 Diretrizes atuais ESC -2016
 Quando iniciar o tratamento ?
 Como escolher os novos anticoagulantes orais ?
FATORES DE RISCO PARA AVC
ESCORE CHA2DS2-VASC
CHA2DS2-VASc criteria
Scor
e
Total
score
Patients
(n=7329)
Adjusted
stroke rate
(%/year)*
0
1
0.0
1
422
1.3
Congestive heart failure/
left ventricular dysfunction
1
Hypertension
1
Age 75 yrs
2
Diabetes mellitus
1
2
1230
2.2
Stroke/transient ischaemic
attack/TE
2
3
1730
3.2
4
1718
4.0
5
1159
6.7
6
679
9.8
7
294
9.6
Vascular disease (prior
myocardial infarction,
peripheral artery disease or
aortic plaque)
1
Age 65–74 yrs
1
8
82
6.7
Sex category (i.e. female
gender)
1
9
14
15.2
Lip G et al. Chest 2010;137:263-72; Lip G et al. Stroke 2010;
41:2731–8; Camm J et al. Eur Heart J 2010; 31: 2369–429; Hart
RG et al. Ann Intern Med 2007;146:857–67
Theoretical rates without therapy;
assuming that warfarin provides a 64%
reduction in stroke risk, based on Hart RG
et al. 2007.
DIRETRIZES AHA/ACC/HRS E ESC
2012 ESC
2014 AHA/ACC/HRS
CHA2DS2-VASc escore ≥2 (LoE)
CHA2DS2-VASc escore ≥2 (LoE)
– Warfarina( INR 2-3) ou NOAC (A)
– Warfarin (A)
– Dabigatran (B)
CHA2DS2-VASc escore=1
– Warfarina( INR 2-3) ou NOAC (A)
– Rivaroxaban (B)
– Apixaban (B)
CHA2DS2-VASc escore=1
– Sem terapia, AAS, or ACo
(C)
CHA2DS2-VASc escore=0
CHA2DS2-VASc escore=0
– Sem terapia ACo(B)
•
Consider antiplatelet therapy when patients
refuse OAC therapy (VKA or NOAC), using
ASA (75-100 mg) plus clopidogrel 75 mg daily with low
risk of bleeding, or, less effectively,
ASA (75-325 mg daily)
– Sem terapia ACo(B)
• Ultimately, both guidelines recommend selecting antithrombotic therapy
based on absolute risks of stroke and bleeding and net clinical benefit for each
patient
ACC=American College of Cardiology; AHA=American Heart Association; AP=antiplatelet;
ESC=European Society of Cardiology; HRS=Heart Rhythm Society; LoE=level of evidence;
NOAC=novel oral anticoagulant.
1. January CT et al. J Am Coll Cardiol. 2014;64:e1-e76.
2. Camm AJ et al. Eur Heart J. 2012;33:2719-2747.
DIRETRIZES DE TRATAMENTO DA FA – ESC 2016
DIRETRIZES DE TRATAMENTO DA FA – ESC 2016
Sigla
Fator de Risco
Pontuação
H
Hipertensão Arterial (PAS>160mmHg)
1
A
Disfunção renal = ClearCrea ≤ 50mL/min ou
Creatinina ≥ 2,26 mg/dL ou hemodiálise ou
transplante renal
1
Disfunção hepática = [Bilirrubina ≥ 2x LSN +
(AST ou ALT ou FALC ≥ 3x LSN)] ou cirrose
hepática
1
S
AVC prévio
1
B
Sangramento prévio ou predisposição a
sangramentos
1
L
RNI lábil ou < 60% do tempo na faixa
terapêutica
1
E
Idade > 65 anos
1
D
Drogas (AINE/AINH, antiplaquetários)
1
Abuso de álcool (>20 U por semana)
1
Escore ≥ 3
Alto risco deSangramento Maior
(4,9-19,6% ao ano)
Dilemas da Anticoagulação na FA
 Quem deve ser tratado com anticoagulantes orais ?
 Diretrizes atuais ESC -2016
 Quando iniciar o tratamento ?
 Como escolher os novos anticoagulantes orais ?
≥2
Novos Anticoagulantes Orais
TF/VIIa
X
IX
VIIIa
IXa
Rivaroxaban
Apixaban
Edoxaban
Va
Xa
II
Dabigatran
IIa
Fibrinogen
Fibrin
Adapted from: Weitz JI, Bates SM. J Thromb Haemost 2005;3:1843-1853.
Estudos Pivotais Varfarina-Controlados dos
NOACs em Prevenção de AVC
Varfarina vs. Placebo
2,900 Pacientes
NOACs vs Varfarina
71,683 Pacientes
ROCKET AF
6 estudos varfarina vs.
Placebo
1989-1993
(Rivaroxabana)
2010
RE-LY
(Dabigatrana)
2009
ENGAGE AF-TIMI 48
(Edoxabana)
2013
ARISTOTLE
(Apixabana)
2011
Comparativo dos estudos com NOACs
RE-LY
ROCKET-AF
ARISTOTLE
ENGAGE AF
Dabigatrana
Rivaroxabana
Apixabana
Edoxabana
Desenho
PROBE*
2x cego
2x cego
2x cego
# Randomizados
18.113
14.266
18.201
21.105
150, 110 BID
20 OD
5 BID
60, 30 OD
Perda de Follow-up (n)
20
32**
90
1
Duração do Follow-up (a)
2,0
2,0
1,8
2,8
Tempo médio de exposição
(dias)
NR
590
NR
904
TTR (mediano, %)
66
58
66
68
Não
20  15
5 2.5
60  30
30  15
Na Randomização(%)
-
21
5
25
Após Randomização(%)
-
Não
Não
9,3
Droga
Dose (mg)
Ajusta de Dose
** 93 pacientes apresentaram violações de protocolo e foram omitidos da análise final do estudo
Comparativo NOACs – PK/PD
Dabigatrana Rivaroxabana Apixabana
Alvo
Edoxabana
IIa (trombina)
Xa
Xa
Xa
1-3
2-4
3-4
1-2
12-17
5-13
12
10-14
80
33*
27
50
Transportadores
P-gp
P-gp
P-gp
P-gp
Metabolismo CYP, %
None
32
<32
<4
Posologia
2x/dia
1x/dia
(com alimento)
2x/dia
1x/dia
Horas até Cmax
Meia-Vida, horas
Clearance Renal, %
Pradaxa [package insert]. Ridgefield, CT: Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 2013; Xarelto [package insert]. Titusville, NJ: Janssen
Pharmaceuticals, Inc. 2011; Weinz et al. Drug Dispos Metab 2009;37:1056–1064 ; ELIQUIS Summary of Product Characteristics. Bristol Myers
Squibb/Pfizer EEIG, UK ; Matsushima et al. Am Assoc Pharm Sci 2011; abstract; Ogata, et al. J Clin Pharmacol 2010;50:743–753; Mendell, et al. Am
J Cardiovasc Drugs 2013;13:331–342; Bathala, et al. Drug Metab Dispos 2012;40:2250–2255
Comparativo NOACs Anti-Xa – PK/PD
CYP3A4 ~30%
Rivaroxabana
Edoxabana Apixabana
Alvo
Xa
Xa
Xa
Horas até Cmax
2-4
1-2
3-4
Meia-Vida, horas
5-13
10-14
12
Clearance Renal, %
33*
50
27
P-gp
P-gp
P-gp
32
<4
<32
1x/dia
(c/ alimento)
1x/dia
2x/dia
Transportadores
Metabolismo CYP, %
Posologia
Pradaxa [package insert]. Ridgefield, CT: Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 2013; Xarelto [package insert]. Titusville, NJ:
Janssen Pharmaceuticals, Inc. 2011; Weinz et al. Drug Dispos Metab 2009;37:1056–1064 ; ELIQUIS Summary of Product
Characteristics. Bristol Myers Squibb/Pfizer EEIG, UK ; Matsushima et al. Am Assoc Pharm Sci 2011; abstract; Ogata, et al. J Clin
Pharmacol 2010;50:743–753; Mendell, et al. Am J Cardiovasc Drugs 2013;13:331–342; Bathala, et al. Drug Metab Dispos
2012;40:2250–2255
CYP3A4 32%
CYP3A4 < 4%
Interações Medicamentosas com NOACs Anti-Xa
Mecanismo da
interação
Apixabana
Rivaroxabana
Edoxabana
Carbamazepina
Indutor de CYP3A4 e PgP
Evitar o uso
Evitar o uso
Sem recomendação
específica
Claritromicina
Indutor de CYP3A4 e PgP
Reduzir dose para 2,5mg
BID. Descontinuar se dose
atual 2,5mg BID
Sem recomendação
específica
Sem recomendação
específica
Amiodarona
Inibidor PgP
Sem recomendação
específica
Sem recomendação
específica
Não necessita ajuste
Itraconazol,
Cetoconazol
Inibidores potentes CYP3A4
e PgP
Reduzir dose para 2,5mg
BID. Descontinuar se dose
atual 2,5mg BID
Evitar o uso
Sem recomendação
específica
Fenitoína
Indutor potente CYP3A4 e
PgP
Reduzir dose para 2,5mg
BID. Descontinuar se dose
atual 2,5mg BID
Evitar o uso
Sem recomendação
específica
Rifampcina
Indutor potente CYP3A4 e
PgP
Evitar o uso
Evitar o uso
Evitar o uso
Ritonavir
Inibidor potente CYP3A4 e
Pgp
Reduzir dose para 2,5mg
BID. Descontinuar se dose
atual 2,5mg BID
Evitar o uso
Sem recomendação
específica
Adaptado de Heidelbuch, H. et al. EHRA Practical Guide on the Use of non-vitamin-k antagonista anticoagulants
in patients with NVAF. 2015
NOACs vs Varfarina - AVC total + EES
Risk Ratio (95% CI)
N=58,541
0.66 (0.53 - 0.82)
RE-LY
[150 mg]
ROCKET AF
0.88 (0.75 - 1.03)
ARISTOTLE
0.80 (0.67 - 0.95)
ENGAGE AF-TIMI 48
0.88 (0.75 - 1.02)
[60 mg]
Combined
0.81 (0.73 - 0.91)
[Modelo efeito aleatório)
0.5
Heterogeneidade p=0.13
p=<0.0001
NOAC melhor
1
Varfarina melhor
2
22
Ruff CT, et al. Lancet 2013 [in-press]
NOACs vs Varfarina - AVC isquêmico
Risk Ratio (95% CI)
N=58,541
RE-LY
0.76 (0.60 - 0.98)
[150 mg] DOACs vs Varfarina
AVC isquêmico
ROCKET AF
0.93 (0.74 - 1.16)
ARISTOTLE
0,96 (0.77 – 1.20)
ENGAGE AF-TIMI 48
0.88 (0.75 - 1.02)
[60 mg]
Combined
0.92 (0.83 - 1.02)
[Modelo efeito aleatório)
0.5
Heterogeneidade p=0.13
p=<0.0001
NOAC melhor
1
Varfarina melhor
2
23
Ruff CT, et al. Lancet 2013 [in-press]
NOACs vs Varfarina - AVC hemorrágico
N=58,541
Risk Ratio (95% CI)
0.26 (0.14 - 0.49)
RE-LY
[150 mg]
ROCKET AF
0.67 (0.47 – 0.93)
ARISTOTLE
0.51 (0.35 – 0.75)
ENGAGE AF
0.54 (0.38 – 0.77)
[60 mg]
Combined
0.49 (0.38 – 0,64)
[Modelo efeito aleatório)
0,1
Heterogeneidade p=0.22
p<0.0001
NOAC melhor
1
Varfarina melhor
2
24
Ruff CT, et al. Lancet 2013 [in-press]
NOACs vs Varfarina - Sangramentos Maiores
N=58,498
Risk Ratio (95% CI)
0.94 (0.82 - 1.07)
RE-LY
[150 mg]
ROCKET AF
1.03 (0.90 - 1.18)
ARISTOTLE
0.71 (0.61 - 0.81)
ENGAGE AF-TIMI 48
0.80 (0.71 - 0.90)
[60 mg]
Combined
0.86 (0.73 - 1.00)
[Random Effects Model]
0.5
Heterogeneidade todos p=0,001
p=0.06
NOAC melhor
1
Varfarina melhor25
2
Ruff CT, et al. Lancet 2013 [in-press]
Desfechos Secundários de Eficácia
Risk Ratio (95% CI)
AVCi
0.92 (0.83 - 1.02)
p=0.10
AVC hemorrágico
0.49 (0.38 - 0.64)
p<0.0001
0.97 (0.78 - 1.20)
IAM
p=0.77
Mortalidade todas as causas
0.90 (0.85 - 0.95)
p=0.0003
0.2
0.5
NOAC melhor
1
2
Varfarina melhor
26
Heterogeneidade todos p>0,05
Ruff CT, et al. Lancet 2013 [in-press]
Risco de mortalidade residual associado à varfarina
Varfarina vs. Placebo (n=2900)
Varfarina vs. Aspirina (n=3647)
Redução mortalidade 26% (IC 95%, 3-43)
Sem redução mortalidade (IC 95%, -7-31)
Varfarina vs. DAPT* (n=6706)
Sem redução mortalidade (IC 95%, 0,81,25) *AAS+Clopidogrel
NOACs vs Varfarina (n=71683)
Redução mortalidade 10% (IC 95%, 0,850,95)
Hart, R. et al 2007 Ann Inter Med.; Conolly, S. et al 2006, Lancet; Ruff, C. 2014, Lancet
Doses Recomendadas dos NOACs
NOACs – Doses Recomendadas
RE-LY1
ROCKET-AF2
ARISTOTLE3
• 150 mg ou 110 mg 2 x
ao dia
• Regimes de doses
diferentes
• ≥80 anos
• Clearance de creatinina
30–50 mL/min
• 20→15 mg 1x se :
– Clearance de
creatinina
<30–49 mL/min
• 5→2.5 mg 2x se 2 de
qualquer um dos
fatores:
– Idade
≥80 anos
– peso
≤60 kg
– Creatinina
≥1.5 mg/dL
• 60→30 mg 1x ou
30→15 mg 1x se:
– Clearance
creatinina
30–50 mL/min
– Peso ≤60 kg
– Uso de quinidina,
verapamil
6,4 %
25%
10%
1.
2.
3.
4.
Connolly et al. N Engl J Med 2009;361:1139–1151
Patel et al. N Engl J Med 2011;365:883–891
Granger et al. N Engl J Med 2011;365:981–992
Giugliano RP et al. N Engl J Med 2013;369:2093-2104
ENGAGE-AF4
Como Escolher os NOACS?
• Pontos a serem considerados:
–
–
–
–
–
–
–
Função Renal
Interações medicamentosas
História de sgt TGI
Aderência do paciente (1x/dia vs. 2x/dia)
Flexibilidade para redução de dose
Alto risco de AVCi
Custo para o paciente
Savelieva, I. Clin. Cardiol. 2014
Características Clinicas
COMO ESCOLHER O ANTICOAGULANTE ORAL ?
Alto risco de sangramento, ex
HAS-BLED > 3; muito idosos
Considerar fármaco / dose com a
mais baixa incidência de
angramento
Dabi 110,
Edox, Apix
Alto risco de AVC isquemico, baixo
risco de sangramento
Considerar fármaco / dose com a
melhor redução de AVC isquêmico
Dabi 150
AVC prévio
(prevenção secundária)
Considerar o fármaco de melhor
investigação,maior redução 2º
AVC
Riva, Apix,
Edox
DAC, IAM prévio ou alto risco para
SCA/IAM
Considerar fármaco com efeitos
positivos na SCA
**Riva, Edox
Comprometimento da função
renal
Considerar fármaco menos
dependente da função renal
Apix, Edox DR
30 Riva 15
Uso concomitante de inibidor CYP
Considerar fármaco com nenhum
ou pouco metabolismo via CYP
Dabi, Edox
Preferência do paciente
Considerar uma vez ao dia
Riva, Edox
Heidbuchel et al, Updated EHRA Practical Guide on NOAC in AF, EP
Europace (2015)