III Workshop Internacional Descoberta e Desenvolvimento de

RIBECANCER
III Workshop Internacional
Descoberta e Desenvolvimento de Fármacos Anticâncer.
Do Produto Natural até a Clínica
Direção e Coordenação
Arturo San Feliciano (USAL, Salamanca, Espanha)
João Ernesto de Carvalho (FCF-UNICAMP, Brasil)
Professores
Arturo San Feliciano, Atanasio Pandiella, José Luis López-Pérez
Departamento de Química Farmacéutica. Facultad de Farmacia.
Centro de Investigación en Enfermedades Tropicales (CIETUS)
Centro de Investigación del Cáncer (CIC, USAL-CSIC)
Instituto de Investigación Biomédica (IBSAL)
Universidad de Salamanca (USAL). Salamanca. Espanha.
João Ernesto de Carvalho, Ana Lúcia T.G. Ruiz, Karin Maia Monteiro
Faculdade de Ciências Farmacêuticas (FCF-UNICAMP)
Centro Pluridisciplinar de Pesquisas Químicas, Biológicas e Agrícolas
(CPQBA-UNICAMP)
Campinas, SP. Brasil
Valdir Cechinel Filho
Núcleo de Investigações Químico-Farmacêuticas
Programa de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas
Universidade do Vale do Itajaí (UNIVALI), Itajaí, SC. Brasil
Faculdade de Ciências Farmacêuticas
UNICAMP
15 - 19 de Junio de 2015
FCF
UNICA
MP
PRESENTACIÓN Y DESCRIPCIÓN
DE LOS CONTENIDOS DEL WORKSHOP
El workshop comprende una serie de dieciocho sesiones teóricas, encuadradas
en tres Módulos temáticos principales, que se han configurado para tratar de forma
secuencial e integrada diversos aspectos relacionados con -1- El Desarrollo histórico
y los Productos Naturales como punto de partida para la generación de nuevos
fármacos antineoplásicos; -2- Las metodologías modernas del Diseño de Fármacos
y del estudio de las interacciones moleculares, y -3- Las metodologías de
Bioevaluación de Actividad y Eficacia Antineoplásica, la identificación y estudio
de las dianas farmacológicas, los mecanismos de acción, la resistencia a fármacos y
las estrategias terapéuticas generales y personalizadas frente al Cáncer.
La configuración del workshop incluye -4- un Taller de Práctica Informática, con
tres sesiones de trabajo personal y colectivo en red, y -5- una sesión final de
Evaluación del Curso.
Las disertaciones se efectuarán en español o portugués según se describe en los
contenidos de los temas, acompañadas de presentaciones con diapositivas en
español, portugués e inglés, a las que podrán acceder en formato pdf los
participantes inscritos.
TEMARIO:
Módulo 1 - Desarrollo histórico de los Productos Naturales y Fármacos
Anticáncer y la Mejora de su Perfil Farmacológico.
1.1. Aspectos Históricos da Pesquisa e Desenvolvimento de Fármacos
Anticâncer
Serão apresentados os fatos históricos e o raciocinio científico que levaram à
descoberta e desenvolvimento dos medicamentos atualmente utilizados para o
tratamento do cáncer
1.2. Identificación y Determinación Estructural de Compuestos Naturales
Se describen las estrategias actuales para asignar inequívocamente las
estructuras de los Compuestos Naturales, sobre la base principal de las técnicas
de Resonancia Magnética Nuclear descritas en el Manual de Determinación
Estructural del Programa CYTED. La identificación de sustancias naturales y
análogas mediante acceso libre online a la base de datos de la USAL - NAPROC13- se desarrolla en el Taller práctico (apartado 4.1)
1.3. Mejora de la Bioactividad de Compuestos Naturales
Se plantea la necesidad y/o conveniencia de mejorar las cualidades
farmacológicas y terapéuticas de la mayoría de los Compuestos Naturales
bioactivos y se analizan las estrategias y posibilidades de manipulación
estructural para conseguirlo. Se utilizan ejemplos ilustrativos desarrollados en el
Departamento de Química Farmacéutica de la USAL (QF-USAL).
1.4. Inducción de Selectividad en Compuestos Antineoplásicos Naturales
Se describen algunas estrategias de quimiomodulación estructural, que han sido
aplicadas por el grupo QF-USAL, para aumentar selectivamente la citotoxicidad
anticancerosa de derivados semisintéticos de podofilotoxina. Se describe la
preparación y la evaluación de la eficacia anti-rechazo en trasplantes, de
compuestos inmunosupresores derivados de la misma sustancia natural y
diseñados para reducir sustancialmente su citotoxicidad.
Módulo 2 - Modelado Molecular y Diseño de Fármacos
2.1. Geometría y Propiedades Moleculares
Se presenta una breve descripción del modelado molecular y de la generación
de modelos estructurales electrónicos. Se aborda el estudio de la geometría
molecular y se efectúa el cálculo de propiedades estructurales y fisicoquímicas
relacionadas con la actividad de los fármacos.
2.2. Energía y Conformación Moleculares
Se describen los métodos de análisis conformacional, destacando la importancia
de la conformación en la actividad de los fármacos, y se realiza el cálculo de las
energías asociadas a los cambios conformacionales.
2.3. Diseño de Fármacos Basado en el Farmacóforo
Se describen las metodologías actuales para el diseño de nuevos fármacos. Se
analizan los métodos indirectos, que se pueden aplicar cuando no se dispone de
la estructura 3D de la diana. Se presentan ejemplos relacionados con diversos
fármacos anticáncer.
2.4. Diseño de Fármacos Basado en la Diana
Se analizan las metodologías de diseño molecular aplicables cuando se dispone
de la estructura 3D de la diana, y las de generación de modelos estructurales
teóricos por homología, cuando sólo se dispone de la secuencia de aminoácidos
de la diana.
2.5. Diseño de Nuevos Inhibidores de Polimerización de Tubulina
Se describen los aspectos dinámicos importantes de la relación tubulina –
microtúbulos. Se estudian los distintos sitios de unión de los fármacos
clínicamente útiles y su mecanismo de acción. Así mismo, se abordan el diseño
molecular basado en las estructuras del farmacóforo y de la diana, la síntesis
química y la evaluación de derivados de podofilotoxina como inhibidores de la
polimerización de tubulina.
Módulo 3 - Bioevaluación y Terapéutica Anticancerosa
3.1. Aspectos Gerais dos Métodos in vitro para Avaliação de Atividade
Anticâncer
Breve introdução sobre epidemiologia e as principais características do câncer.
Tipos celulares. Aspectos importantes durante o planejamento de um protocolo
experimental in vitro. Diferentes métodos de análise (clonogênicos e não
clonogênicos, citometria de fluxo, etc.). Vantagens e limitações dos modelos in
vitro.
3.2. Mecanismos de Acción de Agentes Antineoplásicos
Se estudia cómo los fármacos ejercen su efecto sobre el conjunto de células
tumorales. Se describen estrategias para analizar el efecto de los fármacos
sobre el ciclo celular y las vías que promueven o facilitan la muerte celular.
3.3. Programa de Triagem de Drogas Anticâncer do CPQBA/UNICAMP
Será realizado balanço sobre o programa de triagem de drogas anticancer da
Divisão de Farmacologia e Toxicologia do CPQBA Unicamp, que teve início na
década de 90.
3.4. Identificación de Nuevas Dianas en Cáncer
Se describen algunos métodos genómicos y proteómicos útiles para la
localización e identificación de dianas biológicas con utilidad potencial en la
terapéutica anticáncer.
3.5. Terapias Dirigidas en Cáncer. La familia ErbB/HER como Prototipo
de Terapia Dirigida en Cáncer.
Se analizan las estrategias para el desarrollo fármacos dirigidos al tumor y las de
combinación de fármacos antineoplásicos. Se describe la vía de ErbB/HER
como ejemplo de tratamientos dirigidos en cáncer.
3.6. Resistencia a Fármacos Antineoplásicos
Se describen las principales causas de resistencia a tratamientos dirigidos en
cáncer y se describen las estrategias diseñadas para superarlas.
3.7. Estudos Não-clínicos de Segurança para o Desenvolvimento de
Medicamentos Oncológicos
Está aula abordará as diversas etapas necessárias para avaliação de toxicidade
durante a pesquisa e desenvolvimento de um fármaco anticâncer a ser
administrado a pacientes em estado clínico muito crítico, com maior
susceptibilidade aos efeitos adversos.
3.8. Terapias Personalizadas en Cáncer
Se analiza la contribución de las técnicas “ómicas” al avance en el diseño y la
aplicación práctica de tratamientos más afines al tipo de cáncer y más
apropiados para el paciente.
Módulo 4 - Prácticas (Asociadas a los apartados que se citan)
4.1. Identificación práctica de Compuestos Naturales (Apdo. 1.2).
Acceso en red y práctica sobre la aplicación NAPROC-13, para resolver
problemas de identificación estructural.
4.2. y 4.3.
Modelado Molecular y Estudio de Complejos de
Interacción (Apdos. 2.1 a 2.5).
Manejo de programas para la generación y manipulación de estructuras, análisis
conformacional, cálculo de energías y propiedades. Visualización y análisis de
complejos de interacción fármaco-diana neoplásica.
4.4. Datos Moleculares, predicción de propiedades y software de Diseño
(Apdos. 1.1, 1.3, 1.4 y 2.5).
Acceso en red a servidores Web, bases de datos y sistemas de predicción de
descriptores moleculares, propiedades físico-químicas y fármaco-toxicológicas.
BIBLIOGRAFIA SELECCIONADA
Módulo 1.
San Feliciano A, Cechinel Filho V. (editores).
Carvalho JE de, Pandiella A, López-Pérez JL, Ruiz ALTG, Monteiro KM, et al.
(coautores).
Descoberta, Desenho e Desenvolvimento de novos agentes anti-câncer no
âmbito do Programa Iberoamericano CYTED.
ISBN 978-85-7896-35-2. UNIVALI, Itajaí. 2014
DeVita Jr VT, Chu E.
A History of Cancer Chemotherapy
Cancer Res 2008, 68, 8643-8653.
Cragg GM, Grothaus PG, Newman DJ.
Impact of Natural Products on Developing New Anti-Cancer Agents.
Chem Rev. 2009, 109, 3012–3043
Newman DJ, Cragg GM.
Natural Products As Sources of New Drugs over the 30 Years from 1981 to
2010.
J Nat Prod. 2012, 75, 311−335
FDA. US Food and Drug Administration
FY 2012 Innovative Drug Approvals
http://www.fda.gov/AboutFDA/ReportsManualsForms/Reports/ucm276385.htm.
Dec.2012
San Feliciano A, Pérez AL, del Olmo E, Martínez JC, Pérez C, Jiménez C, AG
Ravelo. (Eds.)
Manual de Determinación Estructural de Compuestos Naturales.
ISBN 978-958, xvi+774 pgs + CD. SECAB-CYTED, Bogotá. 2008.
San Feliciano A, Castro MA, López-Pérez JL, del Olmo E.
The Importance of Structural Manipulation of Natural Compounds in Drug
Discovery and Development.
Plant Bioactives and Drug Discovery. Principles, Practice and Perspectives. (Ed.V.
Cechinel). Pgs.: 127-160. ISBN 978-0-470-58226-8. Wiley. 2012.
Abad A, López-Pérez JL, del Olmo E., García-Fernández LF, Francesch AM,
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Módulo 2.
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ISBN-13: 978-0199697397. Oxford University Press. 2013.
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Computational Drug Design: A Guide for Computational and Medicinal
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ISBN-10: 047012685X , SBN-13: 978-0470126851.Wiley. 2009.
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Molecular Modeling: Concepts and Application for Beginners.
SBN: 978-3-527-31432-4. Wiley-VCH. 2008.
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Molecular Modeling. ISBN: 978-3527315680. Wiley-VCH. 2008.
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López-Pérez JL, Barrero AF.
Structural Diversity from the Transannular Cyclizations of Natural
Germacrone and Epoxy Derivatives: A Theoretical–Experimental Study
Chem Eur J. 2013, 19, 6598 – 6612.
Alvarez C, Alvarez R, Corchete P, Lopez JL, Pérez-Melero C, Peláez R, Medarde
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Diarylmethyloxime and hydrazone derivatives with 5-indolyl moieties as
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Bioorg Med Chem. 2008, 16, 5952–5961.
Módulo 3.
Vendramini-Costa DB, Carvalho JE.
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Curr Pharm Design. 2012, 18, 3831-3852.
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Sartoratto A, Figueira GM, Eberlin MN, Souza TKG, Murakami MT, Rizzo E, Foglio
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In Vitro, In Vivo and In Silico Analysis of the Anticancer and Estrogen-like
Activity of Guava Leaf Extracts.
Curr Med Chem. 2014, 21, 2322-2330.
Longato G, Rizzo L, Sousa IO, Tinti S, Possenti A, Figueira Glyn, Ruiz A, Foglio
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In vitro and In vivo Anticancer Activity of Extracts, Fractions, and
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Planta Medica. 2011, 77, 1482-1488.
Vendramini-Costa DB, Castro IBD de, Ruiz ALTG, Marquissolo C, Pilli
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Effect of goniothalamin on the development of Ehrlich solid tumor in mice.
Bioorg Med Chem. 2010, 18, 6742-6747.
Carvalho JE, Ruiz ALTG, Vendramini-Costa DB, Monteiro KM.
Principais modelos experimentais para estudos de substâncias com
atividade anticâncer.
(Em Descoberta, Desenho e Desenvolvimento de Novos Agentes Anticâncer no
Âmbito do Programa Iberoamericano – CYTED; San Feliciano A, Cechinel Filho V.
eds.), pgs 313-345. UNIVALI. Itajaí. 2014.
Ocaña A, Pandiella A.
Targeting HER receptors in cancer.
Curr Pharm Des. 2013,19, 808-17.
Ocaña A, Amir E, Seruga B, Martin M, Pandiella A.
The evolving landscape of protein kinases in breast cancer: clinical
implications.
Cancer Treat Rev. 2013, 39, 68-76.
Montero JC, Esparís-Ogando A, Re-Louhau MF, Seoane S, Abad M, Calero R,
Ocaña A, Pandiella A.
Active kinase profiling, genetic and pharmacological data define mTOR as
an important common target in triple-negative breast cancer.
Oncogene. 2014, 33, 148-156.
Ocaña A, Pandiella A, Siu LL, Tannock IF.
Preclinical development of molecular-targeted agents for cancer.
Nat Rev Clin Oncol. 2010, 8, 200-209.
Ocaña A, Pandiella A.
Personalized therapies in the cancer "omics" era.
Mol Cancer. 2010, 9, 202.
Ocio EM, Mateos MV, Maiso P, Pandiella A, San-Miguel JF.
New drugs in multiple myeloma: mechanisms of action and phase I/II clinical
findings. Lancet Oncol. 2008, 9, 1157-65.
Módulo 4.
López-Pérez JL, Therón R, del Olmo E, Díaz D.
NAPROC-13: A database for the dereplication of natural product mixtures in
bioassay-guided protocols. Bioinformatics 2007, 23, 3256–3257.
http://c13.usal.es
http://www.genome.jp/kegg/pathway.html
http://www.molinspiration.com/cgi-bin/properties
http://www.organic-chemistry.org/prog/peo/
http://farmacoquimica.usal.es
http://www.acdlabs.com/products/percepta/sd.php