O uso da Somatropina líquida administrada por caneta no

O uso da Somatropina
líquida administrada por
caneta no tratamento da
deficiência do Hormônio do
Crescimento
Brasília – DF
Agosto/2008
MINISTÉRIO DA SAÚDE
Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos
Departamento de Ciência e Tecnologia
Parecer Técnico-Científico:
O uso da Somatropina líquida administrada por caneta
no tratamento da deficiência do Hormônio do
Crescimento
Brasília – DF
Agosto/2008
2008 Ministério da Saúde.
É permitida a reprodução parcial ou total desta obra, desde que citada a fonte e que
não seja para venda ou qualquer fim comercial.
A responsabilidade pelos direitos autorais de textos e imagens desta obra é da área
técnica.
Este estudo foi financiado pelo Departamento de Ciência e Tecnologia (DECIT/MS) e
não expressa decisão formal do Ministério da Saúde para fins de incorporação no
Sistema Único de Saúde (SUS).
Informações:
MINISTÉRIO DA SAÚDE
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Elaboração:
Revisão Técnica:
Priscila Gebrim Louly
(CGATS/DECIT/SCTIE/MS)
Luiz Henrique Picolo Furlan
(CGATS/DECIT/SCTIE/MS)
Fernanda de Oliveira Laranjeira
(CGATS/DECIT/SCTIE/MS)
Declaração de Potenciais Conflitos de Interesse
Nenhum dos autores recebe qualquer patrocínio da indústria ou participa de qualquer
entidade de especialidade ou de pacientes que possa ser incluído como conflito.
iii
RESUMO
Introdução: O hormônio do crescimento (GH), ou somatropina, é um hormônio
produzido pela glândula pituitária anterior e é essencial para o crescimento do ser
humano. O tratamento da deficiência desse hormônio é realizado com administração de
somatropina. Atualmente, a somatropina está disponível no Sistema Único de Saúde
(SUS) na apresentação de 4UI e 12UI frasco-ampola/seringa, na forma de pó liofilizado
que, após reconstituído, é administrado via subcutânea uma vez por dia, por 6 a 7 dias
na semana. Em 1989 surgiu um novo sistema de injeção, por meio de caneta, que
promete algumas vantagens sobre seringa, tais como: maior facilidade no
manuseamento; menor tempo de administração; menos dor na aplicação. Essas
vantagens aumentam a adesão ao tratamento, a qual está diretamente relacionada com
os desconfortos advindos da aplicação do medicamento.
Objetivo: O objetivo desse documento é avaliar a eficácia da somatropina administrada
na forma de caneta, comparado com as formas alternativas de administração
disponíveis.
Metodologia: Foi realizada uma busca em bancos de dados eletrônicos: Medline (via
PubMed), Cochrane Library (via Bireme), Center for Reviews and Dissemination e
TripDatabase. Os termos utilizados na busca foram: “somatropin”, “norditropin”,
“nordilet”, “growth hormone”, pen”. Foram selecionados dois estudos nãorandomizados, abertos, sem comparação entre grupos (a comparação dos resultados
finais foi feita com o baseline).
Considerações Finais: Os resultados dos estudos incluídos nesse PTC mostraram que a
administração por caneta parece ser menos dolorosa (35% referiram maior dor com a
seringa, 59% consideraram que a dor foi igual com a seringa e a caneta e 6% a dor foi
maior com a caneta). Entretanto, a qualidade metodológica desses estudos é limitada,
como número pequeno de participantes (12 e 51), falta de randomização dos grupos,
subjetividade na aferição da dor em crianças com idade média de 7 anos, além do fato
de não ser possível o cegamento das intervenções. Além disso, ambos os estudos foram
financiados pela indústria, o que representa um potencial conflito de interesses. Nesta
ocasião, a evidência disponível é insuficiente e não permite avaliar a superioridade de
eficácia da somatropina na forma de caneta como Hormônio do Crescimento comparado
a somatropina atualmente disponibilizada pelo Sistema Único de Saúde.
iv
SUMÁRIO
Contexto ........................................................................................................................... 6
Pergunta ........................................................................................................................... 7
Introdução ........................................................................................................................ 8
Aspectos epidemiológicos, demográficos e sociais ............................................. 8
Descrição do medicamento avaliado e alternativas terapêuticas ......................... 9
Somatropina - caneta................................................................................. 9
Alternativas terapêuticas .........................................................................11
Método para elaboração do Parecer Técnico-Científico ................................................12
Bases de dados e estratégia de busca ..................................................................12
Critérios de seleção e exclusão de artigos ..........................................................13
Resultados .......................................................................................................................14
Apresentação dos resultados dos estudos .......................................................... 14
Interpretação dos resultados .............................................................................. 16
Recomendações ............................................................................................................. 17
Referências bibliográficas ............................................................................................. 18
v
Contexto
Este Parecer Técnico-Científico (PTC) foi elaborado pela Área de Avaliação de
Tecnologias em Saúde do DECIT/SCTIE/MS para avaliar as evidências científicas
disponíveis atualmente acerca da eficácia e segurança da tecnologia em questão,
visando ao bem comum e à eficiência do Sistema Único de Saúde (SUS).
Este PTC tem a finalidade de subsidiar a tomada de decisão do Ministério da
Saúde e dos demais gestores do SUS, e não expressa a decisão formal do Ministério da
Saúde para fins de incorporação.
6
Pergunta
Para sua elaboração, estabeleceu-se a seguinte pergunta, cuja estruturação
encontra-se apresentada no Quadro 1:
Quadro 1: Pergunta estruturada para elaboração do PTC
População
Intervenção (tecnologia)
Comparação
Desfechos (resultados
em saúde)
Pacientes com deficiência de GH.
Somatropina líquida administrada por uma caneta
Somatropina disponível atualmente no SUS (pó liofilizado
administrado por seringa, após reconstituição)
Facilidade da técnica de aplicação, dor, preferência do
paciente, adesão, eventos adversos, taxa de crescimento,
qualidade de vida e sobrevida
Pergunta: A administração da somatropina por caneta aumenta a adesão ao tratamento
de deficiência de GH, é mais eficaz e segura quando comparada com a administração
por seringa, atualmente disponibilizada no SUS?
7
Introdução
Aspectos epidemiológicos, demográficos e sociais
O hormônio do crescimento (GH), ou somatropina, é um hormônio produzido
pela glândula pituitária anterior e é essencial para o crescimento do ser humano, agindo
diretamente nas placas de crescimento 1. Também possui importante papel no
metabolismo de proteínas, lipídeos e carboidratos1. A deficiência de GH é caracterizada
pela baixa estatura, micropênis, aumento de gordura, voz aguda, propensão a
hipoglicemia2. A deficiência de GH pode ocorrer isoladamente ou associada a outras
deficiências de hormônios hipofisários, o que é chamado hipotuitarismo ou Síndrome de
Simmond ou Síndrome de Sheehan. O hipotuitarismo caracteriza-se pela diminuição ou
interrupção da secreção de um ou mais hormônios da adenohipófise, incluindo
hormônio luteinizante (LH), hormônio folículo estimulante (FSH), hormônio do
crescimento (somatotrofina ou somatropina) e corticotropina3.
As causas dessa deficiência podem ser idiopáticas, congênitas ou adquiridas
(tumores, traumas/lesões hipofisários, irradiação do sistema nervoso central, etc). A
falha no crescimento também está presente em crianças com insuficiência renal crônica,
Síndrome de Turner e Síndrome de Pradder-Willi2.
Faltam dados sobre a prevalência de pessoas com deficiência de GH no Brasil,
mas a estimativa é que existam 2726 crianças menores de 16 anos na Inglaterra e 162 no
País de Gales com essa deficiência1. Nos Estados Unidos, a incidência da deficiência é
de 1 para cada 3480 nascidos vivos2.
O tratamento é feito com reposição de GH, que age diretamente nas placas de
crescimento epifisárias. O uso do GH é reconhecidamente eficaz1, os primeiros estudos
que avaliaram seu uso datam da década de 504. Inicialmente o GH era extraído da
hipófise de cadáveres humanos. Porém, essa prática foi associada à ocorrência da
doença de Creutzfeldt-Jakob (encefalopatia)5 e seu uso foi suspenso em 1985, quando
começou a ser produzida a somatropina humana recombinante.
O ministério da saúde possui Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas2 para
tratamento da deficiência do hormônio do crescimento e diz que o medicamento está
indicado para crianças com deficiência de GH caracterizadas, principalmente, por
apresentarem baixa estatura e redução na velocidade de crescimento. Estão excluídas do
8
protocolo crianças com doença neoplásica ativa, doença aguda grave, hipertensão
intracraniana benigna ou retinopatia diabética proliferativa ou pré-proliferativa. O
protocolo não prevê o uso de somatropina em adultos com essa deficiência hormonal.
Atualmente, a somatropina está disponível no Sistema Único de Saúde (SUS) na
apresentação de 4UI e 12UI frasco-ampola/seringa, na forma de pó liofilizado que, após
reconstituído, é administrado via subcutânea uma vez por dia, por 6 a 7 dias na semana.
Em 1988 pesquisadores estudaram o uso de um sistema de injeção por meio de
caneta (inicialmente desenvolvido para administração de insulina, para facilitar o uso e
aumentar a adesão) em pacientes com deficiência de GH6. O estudo mostrou que os
pacientes preferiram a caneta pela facilidade de preparar o medicamento, menor tempo
na administração, menor dor na aplicação. Esse sistema de canetas foi autorizado pela
primeira vez na Nova Zelândia em 1989 e promete algumas vantagens sobre seringa,
tais como7:

Não é necessário diluir;

Maior facilidade de manuseamento;

Menor tempo de administração;

Fornece independência ao paciente;

Menos dor na aplicação.
As vantagens acima citadas aumentam a adesão ao tratamento, a qual está
diretamente relacionada com os desconfortos advindos da aplicação do medicamento.
Assim, este parecer técnico foi elaborado para avaliar a eficácia da forma de
administração da somatropina por meio de caneta.
Descrição do medicamento avaliado e alternativas terapêuticas
Somatropina - caneta
A somatropina (polipeptídeo recombinante) administrada por caneta é
comercializada no Brasil com o nome comercial Norditropin®, fabricado pelo
laboratório Novo Nordisk. Está disponível em frasco-ampola contendo pó liofilizado de
4UI e 12UI e na forma de solução injetável de 5, 10 e 15 mg administrada por meio de
9
uma caneta (NordiletTM), sendo que 1mg equivale a 3UI8. A apresentação de 10 mg
está registrada9 no Brasil sob o número 11766.0006/013-8 e validade 06/2011.
É um medicamento usado em pessoas com baixa estatura idiopática ou
secundária (deficiência de hormônio do crescimento, síndrome de Turner, insuficiência
renal crônica, síndrome de Pradder-Willi), crianças com baixa estatura ao nascer em
relação à idade gestacional1.
É administrado via subcutânea nas seguintes doses10:

Crianças com deficiência de GH: dose de 0,024 a 0,034 mg/kg/dia 6 a 7
vezes por semana, descontinuando até a consolidação das epífises.

Crianças com Síndrome de Turner: até 0,067 mg/kg/dia, descontinuando
até a consolidação das epífises.

Crianças
com
insuficiência
renal
crônica:
dose
de
até
0,35
mg/kg/semana, dividida em doses iguais, pode continuar até o
transplante renal.

Baixa estatura para a idade gestacional: dose de 0,48 mg/kg/semana
dividida em doses iguais dadas 6 a 7 dias por semana.

Adultos com deficiência de GH: dose inicial é de 0,004 mg/kg/dia;
podendo ser aumentada até no máximo 0,016 mg/kg/dia após 6 semanas.
Também pode ser usada uma dose inicial alternativa de 0,2 mg/dia
(variando de 0,15 a 0,30 mg/dia) aumentando em 0,1 a 0,2 mg/dia a cada
1 a 2 meses de acordo com a resposta do paciente.
Está contra-indicado em pacientes pediátricos com epífise fechada, em pacientes
com retinopatia diabética, sensibilidade a somatropina, câncer ativo. Nos casos de
síndrome de Pradder-willi, não é recomendado o uso em pacientes obesos ou que tem
insuficiência respiratória pelo aumento no risco de mortalidade. O grau de risco do uso
durante a gravidez é C1, 11. Não há consenso sobre a segurança de seu uso durante a
lactação, o risco não deve ser descartado10.
Deve ser usado com cuidado em pacientes com doença renal crônica, pois pode
apresentar declínio da função renal. Recomenda-se monitorar a função renal, e ajustar a
dose, caso necessário. Deve ser usado com cautela em pacientes diabéticos, pode levar a
1
Estudos em animais não indicam risco para o feto e não existem estudos controlados em grávidas, ou
não existem estudos animais ou humanos. O medicamento deve ser usado apenas se os potenciais
benefícios justificarem o risco potencial para o feto.
10
intolerância à glicose. Há possibilidade de desenvolvimento de hipotireoidismo, assim,
recomenda-se a monitorização da função tireoidiana10.
Os efeitos adversos comuns são edema (13 a 50%), hipertensão (4,7 a 7,7%),
eczema no local da injeção (32% to 50%), retenção de líquido corporal, hiperglicemia,
hipotiroidismo (16%), dor abdominal (>20%), gastroenterite, náusea (>3%), vômito, dor
de cabeça (7%), parestesia (6,7 a 11%) artralgia (10,8 a 23,3%), dor musculoesquelética
(5 a 11%), mialgia (6,7 a 15%), hematoma (9%), bronquite (>9%), febre, sintomas de
gripe (8 a 15%). Efeitos adversos graves: lesões na pele, Diabetes mellitus, pancreatite,
leucemia, reação de hipersensibilidade, escoliose, câncer, otite média (em pacientes com
Síndrome de Turner), morte súbita (em crianças com fator de risco e Síndrome de
Padder-Willi)10.
Possui biodisponibilidade de 60 a 80% por via subcutânea; é metabolizado pelo
rim e fígado e o tempo de ½ vida varia de 3 a 5 horas12.
Alternativas terapêuticas
Atualmente, estão disponíveis no SUS a somatropina frasco-ampola de 4UI e
12UI na forma de pó liofilizado administrado, depois de reconstituído, por seringa. Os
preços dos medicamentos são apresentados na tabela a seguir:
Tabela 1 - Preço do Norditropin® e de suas alternativas terapêuticas
Medicamento
Somatropina
1 frasco-ampola de 4 UI
Somatropina
1 frasco-ampola de 12 UI
Norditropin® Nordilet, 10 mg
cartucho + aplicador
Preço unitário
Preço / UI*
R$ 20,78 a 25,44 13
R$ 5,20 a 6,36
R$ 73,80 a 145,2513
R$ 6,15 a 12,10
R$ 945,19 a 1338,7314
R$ 31,50 a 44,62
*1 mg = 3 UI
11
Método para elaboração do Parecer Técnico-Científico
Bases de dados e estratégia de busca
Realizou-se ampla busca em bases de dados objetivando-se encontrar a melhor
base para evidência científica, representada por revisões sistemáticas ou, na falta dessas,
estudos cínicos randomizados e controlados.
A pesquisa foi realizada com os termos “somatropin”, “norditropin”,
“nordilet”, “growth hormone”, pen” nas bases de dados eletrônicas: Medline (via
Pubmed)15, Cochrane Library (via Bireme)16, Center for Reviews and Dissemination17 e
TripdataBase18. Como não foi encontrado nenhum estudo (revisão sistemática ou ensaio
clínico randomizado) que comparasse somatropina administrada por caneta com a
somatropina administrada por seringa, foram incluídos neste PTC dois estudos clínicos
CrossOver, abertos, não-randomizados. As estratégias de busca utilizadas em cada base
e o resultado encontram-se na Tabela 2.
Tabela 2 - Pesquisa em bases de dados eletrônicas realizada em 03/07/2008.
Base
Medline (via
Pubmed)15
Cochrane
Library16
Center for
Reviews and
Dissemination17
TripDataBase18
Resultados
Estudos
selecionados
Estudos
utilizados
25
9
1
17
5
0
14
7
1
(somatropin) OR (norditropin)
83
1
0
(norditropin)
(nordilet)
(somatropin)
(somatropin) and (pen)
(norditropin)
(nordilet)
(somatropin) and (pen)
0
0
8
0
9
0
2
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
Termos
("somatotropin-binding protein
"[Substance Name] OR "Growth
Hormone"[Mesh] OR "Human
Growth Hormone"[Mesh]) AND
(pen)
Limite = humano
((somatropin) and (pen)) AND
(randomized controlled
trial[Publication Type] OR
(randomized[Title/Abstract] AND
controlled[Title/Abstract] AND
trial[Title/Abstract]))
(norditropin simplexx) and (pen)
12
Critérios de seleção e exclusão de artigos
O principal critério de seleção para esse parecer foram revisões sistemáticas de
ensaios clínicos, seguidas de ensaios clínicos controlados randomizados. Outro critério
de inclusão foi estudo que comparasse a somatropina administrada por caneta com a
somatropina administrada por seringa.
Alguns critérios de exclusão foram determinados, como estudos que não
comparassem a caneta com a seringa, revisões narrativas, avaliações econômicas,
registros de ensaios controlados, apenas resumos de ensaios clínicos, estudos em língua
estrangeira que não portuguesa ou inglesa.
A pesquisa resultou em 158 artigos. Considerando os critérios acima
mencionados e o fato de que não foi encontrado nenhuma revisão sistemática ou ensaio
clínico randomizado, após análise do título e / ou resumo, foram selecionados 22
estudos para análise aprofundada da qualidade metodológica. Desses, 11 eram
duplicados e três foram excluídos, pois dois comparavam a caneta com outro dispositivo
de administração que não a seringa e um estudava outro tipo de caneta que não o
Nordilet. Dos restantes, não foi possível obter o artigo completo de 6 estudos sendo,
então, utilizados neste PTC apenas dois estudos não-randomizados, abertos, sem
comparação entre grupos (a comparação dos resultados finais foi feita com o baseline).
13
Resultados
Apresentação dos resultados dos estudos
Tabela 3 - Resultados dos estudos selecionados.
TIPO DE
ESTUDO/
POPULAÇÃO
Marchisotti Estudo nãoet al,
randomizado, aberto.
2007 19
Não houve
comparação entre
grupos, os resultados
finais foram
comparados com o
baseline.
ESTUDO
DESFECHOS
Seringa vs caneta
Técnica de
aplicação*
Muito fácil: 10% vs 70%
Fácil: 50% vs 30%
Difícil: 40% vs 0%
Muito difícil: 0% vs 0%
Dor à aplicação*
Nenhuma: 20% vs 50%
Pouca: 50% vs 50%
Moderada: 30% vs 0%
Muita: 0% vs 0%
Desperdício de
medicamento*
Nenhum: 10% vs 50%
Pequeno: 60% vs 50%
Médio: 30% vs 0%
Grande: 0% vs 0%
n = 12 crianças de
7,6 ± 3,7 anos,
tempo de estudo = 6
meses
Norditropin 4U
(somatropina frascoampola)
vs
Norditropin
SimpleXx 10mg
(somatropina líquida
em caneta)
RESULTADOS
Armazenamento e Muito fácil: 10% vs 70%
transporte*
Fácil: 50% vs 30%
Difícil: 40% vs 0%
Muito difícil: 0% vs 0%
Preferência
100% preferiram a caneta
Conflito de
interesse
O medicamento usado no
estudo foi fornecido pela
NovoNordisk.
* Os desfechos foram avaliados por meio de questionário fornecido aos pacientes/familiares no
início do estudo e após 3 meses de uso da caneta.
14
Iyoda et al,
1999 20
Estudo nãorandomizado, aberto.
Não houve
comparação entre
grupos, os resultados
finais foram
comparados com o
baseline.
 Os desfechos
foram observados
no início (basal) e
no final do estudo
para comparação
Basal (±DP) vs Final (±DP)
Taxa de
crescimento
(cm/ano)
GRUPO A = 4,0 (±2,4) x 9,2
(±2,9); p<0,01
GRUPO B = 7,0 (±2,4) x 6,7
(±1,9); NS
Altura (Z-score)
GRUPO A = -2,6 (±0,6) x 2,1 (±0,5); p<0,01
GRUPO B = -2,0 (±0,6) x 1,9 (±0,9); NS
Altura
idade/idade óssea
GRUPO A = 0,87 (±0,17) x
0,98 (±0,22); p<0,05
GRUPO B = 0,84 (±0,13) x
0,86 (±0,13); NS
GRUPO B:
GRUPO B:
Conveniência no
uso
85% consideraram a caneta
mais conveniente do que a
seringa
Dor
Caneta menor do que a
seringa: 35%
Igual: 59%
Maior: 6%
Manuseamento
Caneta mais fácil do que a
seringa: 88%
Igual: 12%
Preferência
Caneta: 79%
Seringa: 3%
Não opinaram: 18%
Conflito de
interesse
O medicamento usado no
estudo foi fornecido pela
NovoNordisk.
n = 51 crianças
tempo de estudo = 6
meses
GRUPO A
- n = 15 virgens de
tratamento com GH
- Idade: 7,5 ± 2,6
- Intervenção:
Norditropin
SimpleXx 10mg
(somatropina líquida
em caneta)
GRUPO B
- n = 36 que
recebiam
previamente ao
estudo tratamento
com GH - seringa
- Idade: 8,7 ± 2,1
- Intervenção:
mudança para
Norditropin
SimpleXx 10mg
(somatropina líquida
em caneta)
DP = Desvio Padrão
NS = Não Significativo
15
Interpretação dos resultados
Os estudos selecionados apresentam qualidade metodológica limitada, com
pequeno número de participantes (12 pacientes no estudo de Marchisotti
19
e 51
pacientes no estudo de Iyoda20) e falta de randomização dos grupos. Além disso, no
estudo de Iyoda e colaboradores 20 os grupos A e B não são comparáveis em relação aos
desfechos Taxa de crescimento (cm/ano), Altura (Z-score), Altura idade/idade óssea,
pois os pacientes do grupo A eram virgens de tratamento e os do grupo B já recebiam a
somatropina aplicada com seringa e passaram a utilizar a caneta. Os autores
compararam os pacientes de cada grupo em relação a fase basal e após o tratamento. A
comparação entre a estratégia de aplicação com caneta ou seringa só foi feita no grupo
B quando os pacientes foram submetidos ao cross over. Depois foram avaliados
desfechos subjetivos relacionados à adesão como conveniência no uso, dor, manuseio e
preferência.
Ambos os estudos incluídos nesse PTC19,20 foram financiados pela indústria, o
que representa um potencial conflito de interesses. Outro fator de potencial viés seria a
subjetividade na aferição da dor em crianças com idade média de 7 anos, além do fato
de não ser possível o cegamento das intervenções.
Contudo, um estudo21 (não incluído nesse PTC por falta de acesso ao artigo na
íntegra) mostrou que a biodisponibilidade da somatropina administrada por caneta é a
mesma da administrada por seringa. Porém, dados em relação à eficácia não estão
disponíveis.
Alguns estudos22 mostram que o desconforto na aplicação do medicamento, a
mudança na rotina e incômodos no transporte são problemas comuns e que influenciam
diretamente no abandono do tratamento. Os estudos incluídos nesse PTC mostraram que
a administração por caneta parece ser menos dolorosa (35% referiram maior dor com a
seringa, 59% consideraram que a dor foi igual com a seringa e a caneta e 6% a dor foi
maior com a caneta).
20
O manuseio também seria mais fácil com a caneta do que a
seringa, além de ser mais fácil de transportar e armazenar.
16
Recomendações
Nesta ocasião, a evidência disponível é insuficiente e não permite avaliar a
superioridade de eficácia da somatropina na forma de caneta como Hormônio do
Crescimento comparado à somatropina atualmente disponibilizada pelo Sistema Único
de Saúde. Os estudos disponíveis mostraram que a administração por caneta parece
apresentar vantagens do ponto de vista da adesão terapêutica.
Assim, seriam necessários mais estudos comparativos para avaliar a eficácia e
segurança das duas formas de administração de hormônio do crescimento. Se ambas as
estratégias apresentarem eficácia e segurança similares, uma avaliação econômica seria
útil para subsidiar a decisão de incorporação da caneta, tendo em vista sua possível
vantagem em relação à adesão e o seu maior preço por Unidade posológica.
17
Referências Bibliográficas:
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growth failure. National Institute for Clinical Excellence (NICE). Technology Appraisal
Guindance nº 42. 2005.
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http://www.msd-brazil.com/msdbrazil/hcp/library/hol_inicio.html
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Deficiência de Hormônio do Crescimento – Hipotuitarismo. Somatropina. 2006
4 - Raben MS. Treatment of a pituitary dwarf with human growth hormone. J Clin
Endocrinol Metab 1958; 18: 901-903.
5 - Hintz RL. The prismatic case of Creutzfeldt-Jakob disease associated with pituitary
growth hormone treatment. J Clin Endocrinol Metab. 1995;80:2298-2301.
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growth hormone treatment. Archives ofDisease in Childhood 1991; 66: 686-688
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Disponível em:
http://www.novonordisk.com/therapy_areas/growth_hormone/hcp/devices/nordilet/defa
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13 - BRASIL. Ministério da Saúde. Banco de Preços em Saúde – BPS. Disponível em:
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18
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03/07/2008.
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