Gota Gota

Gota
N Engl J Med 364;5 february 3, 2011
Gota
Caso Clínico-Um homem de 54 anos de idade, com gota comprovada tem uma história de quatro ataques
durante ano anterior. Apesar de ter recebido 300 mg de alopurinol por dia, o seu nível de ácido úrico é 7,2
mg / dl (428 mmol / l). Ele é obeso moderado e tem HA, para a qual recebe a hidroclorotiazida, e seu nível
de creatinina sérica é de 1,0 mg por decilitro (88 mmol / l). Qual a melhor conduta no caso?
Sintomas e Prevalência
Gota é um tipo de artrite inflamatória induzida pela deposição de cristais de urato monossódico no líquido
sinovial, tecidos e outros. É associado com hiperuricemia, definido como um nível de ácido úrico de 6,8 mg
/dl (404 mmol por litros) ou mais, o limite de solubilidade do urato na temperatura fisiológica e pH. Humanos
não tem uricase e, portanto, não podem converter urato em alantoína solúvel como o produto final do
metabolismo das purinas. A hiperuricemia é causada pela superprodução de urato ou, mais comumente,
por baixa excreção de urato renal, sendo necessária mas não suficiente para causar a gota. Em um estudo
de coorte, a gota apareceu em apenas 22% dos indivíduos com os níveis de urato de mais de 9,0 mg / dl
(535 mmol / l) durante período de 5 anos.
A gota tem duas fases clínicas. A primeira fase é caracterizada por ataques agudos intermitentes que se
resolvem espontaneamente, geralmente durante um período de 7 a 10 dias, com períodos assintomáticos
entre as crises. Com hiperuricemia inadequadamente tratada, a transição para a segunda fase pode ocorrer
e se manifesta como tofo gotoso crônico, o que frequentemente envolve ataques poliarticulares, artralgias
entre os ataques, e deposição de cristal (tofos) em tecidos moles e articulações. Embora a prevalência de
gota tofácea varia entre as populações, em um estudo, tofos foram detectados em ¾ de pacientes que
tiveram a gota não tratada durante 20 anos ou mais. Ataques recorrentes são comuns. Em um estudo, 2/3
dos pacientes com pelo menos um ataque no ano anterior tiveram ataques recorrentes de gota.
Estima-se que 6,1 milhão de adultos nos Estados Unidos tenham gota. A prevalência aumenta com a idade,
sendo maior entre homens do que entre as mulheres, com uma proporção de 3 ou 4 a 1. No entanto, essa
disparidade de sexo diminui nas idades mais avançadas, em pelo menos em parte devido ao declínio dos
níveis de estrogênio, que tem efeito uricosúrico em mulheres. A crescente incidência e prevalência de gota
estão provavelmente relacionadas com o envelhecimento da população, aumento dos níveis de obesidade
e alteações de dieta.
Estratégias e Evidências
O diagnóstico padrão permanece na aspiração do líquido sinovial ou tofo com a identificação de cristais de
urato monossódico com birrefringencia fortemente negativa sob microscopia de polarização. Cristais são
detectáveis durante os ataques e também, potencialmente, entre ataques, principalmente nas articulações
inflamadas. No entanto, a avaliação do cristal não é realizada rotineiramente na prática clínica.
Hiperuricemia pode não estar presente durante os ataques de gota aguda e, portanto, pode não ser um
critério útil para o diagnóstico. A apresentação típica é fortemente sugestivo do diagnóstico e inclui o
desenvolvimento rápido da dor (ou seja, dentro de 24 horas), eritema e edema na primeira articulação
metatarsofalangeana (podagra uma distribuição característica e comum). Em uma população com uma
prevalência geral de 0,5% de gota, um paciente com hiperuricemia e com esta apresentação apresenta
uma probabilidade de 82% de ser gota.
O diagnóstico diferencial da artrite gotosa aguda inclui outras artrites induzidas por cristal (por ex., pirofosfato de cálcio hidratado) e artrite séptica. Fazer a aspiração com a cultura e coloração de Gram deve ser
executada se existe suspeita de artrite séptica, mesmo se cristais de urato monossódico são identificados.
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Fatores de Risco
O uso de diuréticos, ciclosporina e aspirina em baixas doses (<1 g por dia) podem levar a hiperuricemia, ao
passo que doses elevadas de aspirina (≥ 3 g por dia) são uricosúricos. Os fatores que estão associados
com hiperuricemia e gota incluem a resistência à insulina, a síndrome metabólica, obesidade, insuficiência
renal, hipertensão, insuficiência cardíaca congestiva e transplante de órgãos. Os efeitos uricosúricos de
glicosúria em pacientes com diabetes podem reduzir o risco de gota. Raros erros inatos do metabolismo
ligados ao X podem causar gota. Associação de estudos com genoma pleno têm identificado polimorfismos
comuns em vários genes envolvidos no transporte renal de urato que são associados com a gota, incluindo
SLC2A9, ABCG2, SLC17A3, e SLC22A12. O risco de gota é maior em pessoas com um aumento da
ingestão dietética de purinas (especialmente carne e peixe), etanol (especialmente cerveja e bebidas
alcoólicas), refrigerantes e frutose, sendo diminuída em pacientes com um maior consumo de café,
laticínios, e vitamina C (que diminui níveis de ácido úrico). Gatilhos para crises recorrentes incluem uso
recente de diurético, ingestão de álcool e cirurgia. Terapia redutora do ácido úrico, reduz o risco de ataques
de gota, a longo prazo, mas pode desencadear ataques no período após o seu início, presumivelmente
como resultado da mobilização de reservas corporais de urato.
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Opções de Tratamento
Gota Aguda
O objetivo principal da terapia para a artrite gotosa aguda é alívio rápido da dor e da incapacidade causada
pela inflamação intensa. Opções para o tratamento de crises agudas incluem o uso de AINE, colchicina,
glicocorticóides e possivelmente ACTH. A escolha do agente, dose, e a duração da terapia é orientada pela
coexistência de doenças que impeçam a utilização segura de um regime especial, bem como a gravidade
da gota. Terapia adjuvante inclui a aplicação de medidas como gelo e repouso da articulação. AINE e a
colchicina (aprovada pelo FDA em 2009) são agentes de primeira linha para as crises agudas. Em um
estudo randomizado a colchicina, (dose de 1,2 mg no início de um ataque, seguida de 0,6 mg uma hora
mais tarde) era muito melhor do que o placebo, numa redução na intensidade da dor em 50% ou mais, 24
horas depois (taxas, 37,8% e 15,5%, respectivamente). Este regime tinha eficácia semelhante ao esquema
de alta dose (1,2 mg, e 0,6 mg cada hora por 6 horas), com menos efeitos colaterais gastrointestinais. A
eficácia relativa da colchicina, em comparação com AINEs é desconhecida. A colchicina deve ser mantida
na dose de 0,6mg de 12/12h após esse esquema inicial. Um ensaio clínico controlado mostrou a eficácia
da tenoxicam sobre placebo. Quando o uso dos AINE ou colchicina, é pouco tolerada ou contra-indicada,
glicocorticóides, ou corticotropina podem ser utilizadas, embora a evidência para o uso de glicocorticóides
intra-articular e intramuscular e corticotropina seja limitada pela falta de dados de estudo duplo cego,
randomizado. Ataques monoarticulares são muitas vezes tratados com o uso intra-articular de corticóides.
Em dois estudos randomizados, ensaios controlados por placebo compararam um curso de 5 dias da
prednisolona oral (uma avaliação feita com dose de 30 mg dia e outro com dose de 35 mg por dia), com
eficácia equivalente a de esquemas-padrão de indometacina e naproxeno. A dose e a duração do
tratamento para o ataque da gota deve ser suficiente para erradicar a grande resposta inflamatória. Usar
indometacina 50mg 3x por dia por 2 dias e 25 mg 3x por dia por 3 dias ou Naproxeno 500 mg 2x por dia
por 5 dias. Apesar de estudos randomizados geralmente terem estudado os efeitos do curso de curto
tratamento na redução da dor, a experiência clínica sugere de 7 a 10 dias de tratamento podem ser
necessárias para assegurar a resolução de sintomas. Doses altas de antiinflamatórios são geralmente
prescritos para os primeiros dias, com uma redução da dose assim que os sintomas começam a melhorar.
Ataques devem ser tratados sem interrupção da terapia redutora do ácido úrico. Há evidências de que os
ataques de gota são causada pela ativação do inflammasome NLRP3 por cristais de urato, levando à
liberação de interleucina-1β. Por esta razão, antagonistas da interleucina-1 estão sendo estudadas como
opções potenciais para os pacientes nos quais outros tratamentos não são possíveis. Em um estudo
randomizado, canacinumab, um anticorpo monoclonal humano reduziu significativamente a dor aguda de
gota, em comparação com 40 mg de triancinolona por via intramuscular em 72 horas. Anakinra e rilonacept
melhoraram os sintomas de gota aguda e crônica, respectivamente, em dois pequenos estudos piloto não
controlados. No entanto, rilonacept não reduziu significativamente a dor, em comparação com a
indometacina, em um estudo randomizado. Mais dados são necessários para avaliar o papel potencial
destes agentes.
Hiperuricemia
Abordagens Farmacológicas
O objetivo da redução dos níveis de ácido úrico é prevenir crises agudas e desenvolvimento de tofos. No
entanto, a gota não se desenvolve em todos os pacientes com hiperuricemia, e terapias anti-hiperuricemicas não ficam sem risco. Recomendações com base no apoio tanto dos consensos e evidências
clínicas, levam em consideração a terapia redutora do ácido úrico em pacientes com hiperuricemia que
têm pelo menos dois ataques de gota por ano ou tofos (visto por métodos clínicos ou radiográficos). No
entanto, a gravidade e frequência de crises, a presença de doenças coexistentes (incluindo nefrolitíase), e
a preferência do paciente são considerações adicionais. Terapia redutora do ácido úrico não pode ser
iniciado durante os ataques agudos, mas deve ser iniciado 2 a 4 semanas após a resolução do "ataque",
com uma dose inicial baixa, que é aumentado caso seja necessário em período de semanas a meses, e
com acompanhamento de perto dos níveis de ácido úrico, função renal, e seus efeitos adversos. A dose
deve ser ajustada para manter um nível de ácido úrico abaixo de 6 mg por dl (357 mmol/l), que está
associado com uma redução do risco de ataques recorrentes e tofos. É incerto se um maior rigor com meta
de menos de 5 mg por decilitro (297 mmol/l) resulta em maior controle da doença. A terapia geralmente é
mantido indefinidamente.
Três classes de drogas são aprovadas para baixar os níveis de urato: inibidores da xantina oxidase,
agentes uricosúricos e agentes uricase. Inibidores da xantina oxidase vão bloquear a síntese de ácido
úrico e podem ser utilizados independente de saber se há uma super-produção de urato. Nesta classe de
medicamentos, mais comumente prescritos, o alopurinol, é eficaz na diminuição das crises e tofos,
particularmente entre os pacientes nos quais a concentração alvo de urato são alcançadas. Apesar de
alopurinol ter um aceitável perfil de efeitos colaterais na maioria dos pacientes, uma ligeira erupção
cutânea ocorre em cerca de 2%. Grave hipersensibilidade ao alopurinol é muito menos comum mas podem
ser fatais. Dessensibilização ao alopurinol pode ser tentada em pacientes com insuficiência renal, e
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Os idosos, principalmente mulheres, podem apresentar envolvimento poliarticular, que pode ser
confundida com a artrite reumatóide e um tofo pode ser confundido com um nódulo reumatóide. Depósitos
tofáceos que não são clinicamente aparentes podem ser visualizados por radiografia simples ou outro
método de imagem. Um diagnóstico de gota deve levar a avaliação de fatores de risco potencialmente
modificáveis (por exemplo, hábitos alimentares) e associado doenças coexistentes (por exemplo,
hipertensão e hiperlipidemia), que podem exigir intervenção.
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reações cutâneas leves, mas a sua segurança em pessoas com reações mais graves é desconhecida.
A maioria dos pacientes recebe 300 mg/dia de alopurinol, mas esta dose é muitas vezes insuficiente para
atingir a meta dos níveis de urato. Doses diárias até 800 mg podem ser utilizados em pacientes com função
renal normal. A dose normalmente é reduzida em pacientes com insuficiência renal, devido a preocupações
sobre um risco aumentado de hipersensibilidade em tais pacientes. No entanto, estudos não tem demonstrado uma associação entre a dose e risco de hipersensibilidade, e uma dose reduzida pode contribuir para
a gota sub-ótima.
Em 2009, outro inibidor da xantina oxidase, febuxostate, foi aprovado pelo FDA para o tratamento da
hiperuricemia em pacientes com gota. Em comparação com uma dose diária de 300 mg de alopurinol,
febuxostate em doses diárias de 80 mg e 120 mg foi de 2,5 e 3x mais potente, respectivamente, para
alcançar os níveis séricos de urato de menos de 6 mg/dl em um trial de 1 ano. Durante as 8 semanas
iniciais do estudo, a freqüência de ataques de gota foi maior entre os pacientes que recebiam 120 mg de
febuxostate comparado com aqueles recebendo 80 mg de febuxostate ou 300 mg de alopurinol, mas não
houve diferença significa-tiva entre os três grupos no restante do julgamento. Em outro estudo envolvendo
pacientes com insuficiência renal (definida como uma depuração da creatinina 30-89 ml por minuto), doses
diárias de 80 mg e 40 mg de febuxostate foram superiores a 300 mg de alopurinol (ou 200 mg em pacientes
com insuficiência renal moderada) para baixar ácido úrico abaixo de 6 mg/dl. Não houve aumento no risco
cardiovascular ou hipersensibilidade associados com o uso da dose de febuxostate em comparação com
alopurinol, embora o estudo não tenha sido desenhado para tais comparações. É necessário tempo maior
para definir os riscos e benefícios de febuxostate. Sua eficácia, em comparação com aumento das doses
de alopurinol não é conhecida, nem a sua segurança em pessoas com hipersensibilidade alopurinol. A dose
inicial dessa droga é de 40 mg oral/dia e aumentar para 80mg/dia se necessário após 2 a 4 semanas até
atingir nível de urato alvo.
Medicamentos uricosúricos (incluindo sulfinpirazona, probenecida, e benzbromarona) bloqueiam a
reabsorção tubular renal de urato. Embora estas drogas possam ser utilizadas em doentes com diminuição
da excreção de urato (representam até 90% dos pacientes com gota). Eles são usados com menos
freqüência que inibidores da xantina oxidase e são contra-indicados em doentes com história de nefrolitíase
ou clearance de creatinina menor de 30ml/min. Benzbromarona (não disponível nos Estados Unidos) pode
ser utilizado em doentes com insuficiência renal leve a moderada, mas é potencialmente hepatotóxica,
enquanto as outras duas drogas são geralmente ineficazes em doentes com insuficiência renal. Em 2 ensaios clínicos randomizados, benzbromarona foi equivalente ao alopurinol (este último com uma dose diária
de até 600 mg) e superior ao probenecid. (num grupo de pacientes nos quais o alvo dos níveis de urato não
foi alcançado com 300 mg de alopurinol) na redução ácido úrico para 5 mg por decilitro ou menos.
Uricase converte ácido úrico em alantoína solúvel. Pegloticase, um polietileno glicolatado (pegilado), uma
uricase porcina recombinada modificada, foi aprovado pelo FDA em 2010 para a gota crônica refratária aos
tratamentos convencionais. A aprovação foi baseada nos dados de dois trabalhos, randomizados,
controlados por placebo, de 6 meses mostrando a redução do ácido úrico e tofo. No entanto, pegloticase
deve ser administrado por via intravenosa, e reações à perfusão foram comuns. Usar infusão IV de 8 mg a
cada 2 semanas e requer premedicação com antihistaminicos e glucocorticoides. Começar profilaxia dos
ataques de gota aguda ≥7 dias antes de iniciar o tratamento. Rasburicase, que é aprovado para uso na
prevenção da síndrome de lise tumoral não é adequado para uso em pacientes com gota devido à sua
imunogenicidade e curta meia vida.
Profilaxia do ataque durante o início da terapia redutora do ácido úrico
Como a rápida diminuição dos níveis de ácido úrico está associado com crises de gota, existe um aumento
do risco associado com terapias que são mais efetivas em reduzir os níveis de urato. Aconselha-se durante
o início da terapia redutora a profilaxia contra as crises agudas
do ácido úrico. Estudo em pacientes com função renal normal, que estavam começando alopurinol,
colchicina via oral (na dose de 0,6 mg duas vezes diariamente por uma média de 5,2 meses) reduziu
significativamente a probabilidade de ataques de gota e diminuiu a gravidade dos ataques que ocorreram,
em comparação ao placebo.A diarréia foi comum, resultando em um esquema de dose única diária de
colchicina para muitos pacientes. Assim, a recomen-dação geral para a profilaxia é usar colchicina em um
dose de 0,6 mg, uma ou duas vezes por dia, com ajustes de dose conforme necessário para insuficiência
renal, interações medicamentosas, ou intolerância. Embora AINEs também sejam utilizadas para profilaxia,
não existem estudos que sustentam seu uso (naproxeno 250mg 12/12h). Para pacientes sem tofos, a
profilaxia deve ser continuada por 6 meses.
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Estilo de Vida, Nutrição e terapias farmacológicas
Os dados observacionais indicam que abordagens não farmacológicas, tais como evitar o álcool ou a
modificação da dieta, podem reduzir os níveis séricos de urato mas ser insuficiente para controlar a gota.
Em um ensaio randomizado envolvendo pessoas sem gota, 500 mg de vitamina C por dia em 2 meses
resultou em níveis séricos de urato que foram 0,5 mg / dL (30 mmol / l) inferiores naqueles que receberam
placebo. A ingestão de produtos lácteos reduziu os níveis de ácido úrico em cerca de 10% durante um
período de 3 horas em um pequeno, ensaio clínico randomizado envolvendo voluntários saudáveis.
Se essas abordagens teriam efeitos similares em pessoas com gota, ou com uma duração mais longa de
terapia, não é conhecido. Losartan e fenofibrato, que apresentam efeitos uricosúricos, podem ser
considerados em pacientes com gota com HA ou hipertrigliceridemia, respectivamente, embora não se
saiba se a sua utilização reduz a freqüência de ataques de gota.
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A duração ótima para aqueles com tofos é incerta, mas a profilaxia continua até resolução do tofo pode ser
necessária.
Finalmente, o conceito de hiperuricemia assintomática como uma condição benigna está sendo desafiado.
Os dados experimentais sugerem que o ácido úrico pode contribuir para a remodelação vascular e hipertensão, embora permaneça incerto se o urato desempenha um papel causal no doença.cardiovascular.
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Conclusões e Recomendações
Em pacientes com suspeita de gota, o diagnóstico deve ser confirmado pelo exame de líquido sinovial ou
aspirado do tofo para mostrar cristais de urato monossódico. O tratamento deve ser adaptado para a fase
da doença e doenças coexistentes. O paciente que está descrito no início do artigo tem gota comprovada,
com ataques múltiplos e um nível de urato de mais de 6 mg/dl, apesar de receber alopurinol na dose de 300
mg por dia. Como a sua função renal é normal, o alopurinol deve ser aumentada (por exemplo, incrementos
de 100 mg a cada 2 a 4 semanas até que o nível de urato seja alcançado), com a monitorização da função
renal e dos níveis séricos de urato e de avaliação potencial de reações adversas. A profilaxia com
colchicina (0,6 mg 1 ou 2x ao dia) deve ser feita. Se o alvo sérico de urato não pode ser alcançado ou se o
paciente tem graves efeitos colaterais em doses mais elevadas alopurinol, o uso de febuxostato ou de um
agente uricosúrico é outra opção, já que a sua função renal é normal. O paciente deve compreender que a
ingestão de álcool e de uma quantidade excessiva de carne ou marisco e bebidas adoçadas com açúcar
pode contribuir para níveis elevados de ácido úrico e devem ser minimizados. Ele deve ser aconselhado a
se manter bem hidratado e para perder peso. Fatores de risco cardiovascular devem ser identificados e
tratados. Embora o uso de hidroclorotiazida possa contribuir para o aumento do nível de urato, não seria
obrigatória a mudança na medicação se sua PA for efetivamente controlada e eu aconselho tomar o
diurético de forma consistente, já que o uso intermitente pode precipitar crises. A adição de losartan para a
hipertensão pode ser considerada. Ele deve ser aconselhado a manter o esquema redutor do ácido úrico
durante as crises, que podem ser gerenciados com colchicina. No seguimento é necessário assegurar que
o nível de urato sérico adequado seja alcançado e mantido e monitorar seus efeitos adversos.
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