ahus

Transcrição

ahus

Eculizumab beim HUS –
therapeutische Chancen
der Komplementblockade in der
Nephrologie
2. Brandenburger Nephrologie Kolleg
07. – 08. Juni 2012
Priv.-Doz. Dr. med. Thorsten Feldkamp
Klinik für Nephrologie
Universitätsklinikum Essen
Fallbeispiel
•
Vorstellung einer 18-jährigen Frau mit Übelkeit
•
Frühere Anamnese: Keine Besonderheiten bis auf Start einer hormonellen
Kontrazeption vor vier Monaten
•
Anurisches akutes Nierenversagen (Kreatinin: 8.5 mg/dl)
•
Labor:
– Thrombozytopenie (39.000/mm3)
– Hämolytische Anämie
(Hämoglobin 9.4 g/dl, LDH 1511 U/l, Haptoglobin < 0.06 g/l)
– Negativer Coombs Test
•
Thrombotische Mikroangiopathie (TMA) in der Biopsie
Thrombotische Mikroangiopathie
Auslöser
• virale/bakterielle Infektionen
• Hormone
• Immunkomplexe
• Medikamente
Begünstigender Umstand
• Dysfunktion Komplement
regulierender Proteine
• Abnormal grosse
vWillebrand Multimere
Endothelschädigung
Folie 3
3
Titel
Erkrankung
Ursache
Ätiologie
Bakterielle Infektion
Shiga Toxin E.coli
Neuraminidase S.
pneumoniae
Defekte der Komplementkaskade
Genetisch
Antikörper gegen Faktoren der
Komplementkaskade
Erworben
ADAMTS 13 Defizienz mit grossen
vWillebrand Multimere (vWM)
Genetisch
Antikörper gegen ADAMTS 13 mit
grossen vWM
Erworben
Hypertonie
Endothelschädigung
Maligne Hypertonie
Calcineurin Inhibitoren
Endothelschädigung
Bildung grosser vWM?
Glomeruläre Schädigung
Inhibiton von VEGF aus
Podozyten
Autoantikörper
Genetisch und Erworben
Endothelschädigung
Immunkomplexe
Infektiöses
HUS/Typisches HUS
Atypisches HUS
TTP
VEGF Inhibitoren
Autoimmunerkrankung
(Lupus erythematodes, M. Wegener)
Humorale Abstossung
Fallbeispiel
•
•
•
•
Labor:
– Thrombozytopenie (39.000/mm3)
•
•
Diagnose?
– Thrombotische thrombozytopenische Purpura (TTP)
– Atypisches genetisches hämolytisches Syndrom (aHUS)
– Durch Shiga-Toxin produzierende E. coli induziertes hämolytisches
urämisches Syndrom (STEC-HUS)
5
Thrombotisch-thrombozytopenische
Hämolytisch-urämisches Syndrom (HUS)
Purpura (TTP)
•
Erstbeschreibung 1924 durch Moschcowitz
•
1982 Nachweis ungewöhnlich großer von
Willebrand Multimere bei Pat. mit TTPRezidiven (Moake, NEJM)
•
Auftreten v. a. im Erwachsenenalter (30-40 J.)
•
Jährliche Inzidenz: 2-7 / 1.000.000
•
Mortalität > 90 % ohne Behandlung
•
Multiorganerkrankung
•
Therapie: Plasmaseperation
•
Erstbeschreibung 1955 durch Gasser
•
1985 Zusammenhang zwischen HUS und E.coli
Shiga-Toxin erkannt (Karmali, J Infect Dis)
•
2 Formen:
–
–
•
•
Shiga-Toxin assoziiertes HUS (90%, der Fälle) (D+)
Atypisches HUS (10%, v. a. Erwachsene) (D-)
Multiorganerkrankung
Therapie: Plasmaseperation?
Eli Moschcowitz (1879-1964)
Im Alter von 2 Jahren von
Ungarn nach New York
ausgewandert.
1924 Beschreibung der TTP bei
18-jährigem Mädchen
Conrad von Gasser (1912-1982)
Schweizer Hämatologe, Zürich
Differentialdiagnose TMA:
TTP, STEC-HUS und aHUS
Mikroangiopathische Hämolyse
Thrombozytopenie
Thrombozytenzahl <150 x 109/L oder
≥ 25% Abnahme zum Ausgangswert
Schistozyten und/oder
Erhöhter LDH und/oder
Reduzierter Haptoglobinwert und/oder
Reduzierter Hämoglobinwert1
UND
plus ein oder mehrere der folgenden:
Neurologische Symptome
Niereninsuffizienz
Verwirrtheit und/oder
Krämpfanfälle und/oder
andere zerebrale Veränderungen
Erhöhter Kreatinin-Wert und/oder
Reduzierter eGFR-Wert und/oder
auffällige Urinanalyse
Gastrointestinale
Symptome
Diarrhoe +/- Blut und/oder
Übelkeit/ Erbrechen und/oder
abdominale Schmerzen und/oder
Gastroenteritis
ADAMTS13 Aktivität/Shigatoxin/EHEC*Test
< 10 % ADAMTS13 Aktivität1,2,3
Shiga-toxin/EHEC Positiv2
≥ 10 % ADAMTS13
Aktivität1,3
TTP
STEC-HUS*
aHUS*
* Shigatoxin/EHEC Test sinnvoll bei allen Patienten; obligat bei
Vorgeschichte/Auftreten von gastrointestinalen Symptomen.
1. Sellier-Leclerc AL, JASN. 2007;18:2392-2400. 2. Noris M, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2010;5:1844-1859. 3. Tsai H-M. Int J Hematol. 2010;91:1-19.
Fallbeispiel
•
•
•
•
•
Labor:
– Thrombocytopenie (39.000/mm3)
• ADAMTS 13 Aktivität 20%
• Shiga Toxin/EHEC Test: negativ
Definition aHUS
Anzeichen und Symptome der komplementbedingten TMA1,2
• Reduzierte Thrombozytenzahl1
• Nachweis von mikroangiopathischer Hämolyse1
• Nachweis von Organschädigung (z.B. Serum-Kreatininanstieg)2,3
Differentialdiagnose von anderen TMA Erkrankungen2,3,4
• ADAMTS13 Aktivität ≥5% → schließt schwere ADAMTS13 Defizienz
aus (angeborene oder erworbene TTP)4,5
• Kein Nachweis von Shigatoxin → macht STEC als einzige
Ursache der TMA unwahrscheinlich6
Genetischen Mutation Komplement regulierender Proteine
• Identifizierung der zugrunde liegenden Mutation im regulierenden
Komplementgen
• Bei bis 30 - 50% der Patienten mit aHUS können keine genetischen
Mutationen identifiziert werden3
1. Davin et al. Am J Kid Dis. 2010;55(4):708-777. 2. Noris et al. JASN. 2005;16(5):1177-1183. 3. Noris M, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2010;5:1844-1859. 4. Tsai H-M. Int J Hematol. 2010;91:1-19.
5. Barbot et al. Brit J Haem. 2001;113(3):649. 6. Zuber J et al. Nat Rev Nephrol. 2011;7:23-35
Proximal
Chronische unkontrollierte Komplementaktivierung
infolge genetisch bedingter Regulationsstörung
Klassischer Weg
Lektin-Weg
Clearance von Immunkomplexen
Mikrobielle Opsonisierung
Alternativer Weg
C3 + H2O - IMMER AKTIV
(chronisch)
C3
Amplifikation
Terminal
–
KomplementInhibitoren
C5
C5a
C5b-9
Membranangriffskomplex
Anaphylaxie
Entzündung
Thrombose
Zellschaden
Entzündung
Thrombose
Aktivierung des alternativen Komplementsystems als Ursache des aHUS
Mutationen bei rot gekennzeichneten Faktoren können zum aHUS führen.
Moake J. Clin Transl Sci. 2009
Chronische unkontrollierte
Komplementaktivierung
Thrombozyten-, Endothelzellen-, und Leukozytenaktivierung resultieren in
Entzündungen, Thrombosen und systemischer Okklusion von Mikrogefäßen
Endothelschwellung/zerstörung
Chronische
unkontrollierte
Komplementaktivierung
Thrombozyten
Thrombozytenaktivierung
Leukozytenaktivierung
Thrombozytenverbrauch
Mechanische
Hämolyse
Endothelaktivierung
(Schistozyten)
Thrombozytenaggregation
Blutgerinnsel
Entzündung
Okklusion
Ischämie
Hypoxie
Adaptiert nach Licht C et al Blood 2009 114:4538-4545; Markiewski M et al. Trends Imm. 2007; 28: 184-190; Noris et al NEJM. 2009; 361:1676-87; Desch
et al. J Am Soc Nephrol. 2007;18:2457-2460; Stahl et al. Blood. 2008;111;5307-5315.
Atypisches hämolytisch-urämisches Syndrom:
Eine genetisch bedingte, chronische und
lebensbedrohliche Erkrankung
Plötzlicher Tod oder Schädigung
von lebensnotwendigen Organen1
•
33-40% der Patienten sterben
oder erreichen das Stadium des
terminalen Nierenversagens
(ESRD) mit der ersten klinischen
Manifestation2,3
•
•
Chronisch progressiver Verlauf mit
vorzeitiger Mortalität2,3
65% aller Patienten versterben,
werden dialysepflichtig oder leiden
unter einer dauerhaften
Nierenschädigung innerhalb des
ersten Jahres nach Diagnose trotz
Plasmaaustausch oder
Plasmainfusion (PE/PI)2
1,00
Kumulativer Anteil der
Patienten ohne Ereignis
•
0,75
0,50
0,25
0,00
0
3
6
12,5
25
Nachbeobachtung (Monate)
Modifiziert nach Caprioli et al. 2006. CFH-Mutation
1. Sallee M et al. Nephrol Dial Transplant. 2010;25:2028-32; 2. Caprioli J et al. Blood. 2006;108:1267-72; 3. Noris M et al. CJASN. 2010;10:1844-59.
Fallbeispiel
•
•
•
•
•
Labor:
– Thrombocytopenie, Hämolytische Anämie, Negativer Coombs Test
• Beginn einer Plasmapherese
– Initial Anstieg der Diurese und der Thrombozyten
• Plötzliches Rezidiv unter Plasmapherese
– Abfall der Thrombozyten, ZNS-Symptome (Krampfanfall)
Komplement-vermittelte TMA führt zur
Schädigung multipler Organe
ZNS
Kardiovaskulär
Renal
Komplementbedingte
thrombotische
Mikroangiopathie
Gastrointestinal
Blut
Pulmonal
Beeinträchtigte Lebensqualität
Chronische Komplement-vermittelte TMA
ZNS
• 48% der aHUS Patienten haben neurologische
Komplikationen1
• Neurologische Anzeichen und Symptome bei
aHUS
– Diffuse zerebrale Dysfunktion, zerebrale Krämpfe
1. Neuhaus et al. Arch Dis Chilid. 1997;76:518-521.
Niere
• 17% der Patienten hatten nur Hämaturie und Proteinurie,
kein akutes Nierenversagen1
• Nierenschädigung kann als akutes Nierenversagen oder
als chronische Nierenkrankheit mit Proteinurie auftreten1-3
• Terminale Niereninsuffizienz (Stadium V) tritt bei den
meisten Patienten auf, unabhängig von der initialen
Manifestation4
1. Sellier-Leclerc et al. J Am Soc Nephrol. 2007;18:2392-2400. 2. Mache et al. CJASN. 2009;4:1312-1316.
3. Waters et al. Am J Transplant. 2010;10:168-172., 4. Caprioli J et al. Blood. 2006;108:1267-72.
Darm
• Diarrhoe trat als Leitsymptom bei bis zu 30% der
aHUS Patienten auf1
• Klinische Anzeichen und Symptome, die bei aHUS
auftraten:
– Abdominale Schmerzen2,3, Übelkeit2, Gastroenteritis4
– Pankreatitis2, Diabetes Mellitus2
– Lebernekrose2, Hepatitis2, Leberinsuffizienz2
1. Zuber J et al. Nat Rev Nephrol. 2011;7:23-35. 2. Dragon-Durey et al. J Am Soc Nephrol. 2010;21:2180-2187.
3. Ohanian M et al. Clinical Pharmacology: Advances and Applications. 2011;3:5-12. 4. Noris M et al. CJASN. 2010;10:1844-1859.
Herz
• Bis zu 43% der aHUS Patienten hatten
kardiovaskuläre Komplikationen1
• Anzeichen und Symptome, die in Zusammenhang
mit aHUS auftraten:
– Herzinfarkt2
– Kardiomyopathie1
– Herzinsuffizienz3
1. Neuhaus et al. Arch Dis Chilid. 1997;76:518-521. 2. Sallee et al. Nephrol Dial Trans. 2010;25:2028-2032.
3. Dragon-Durey et al. J Am Soc Nephrol. 2010;21:2180-2187.
Andere Organe
• Hämatologisch
– Hämolyse, reduzierte Thrombozytenzahl
• pulmonale Blutung1
• Okkulare Blutungen2
• Nebennierendysfunktion3
• Thrombosen des Pancreas3
• Nekrose der peripheren Extremitäten4
1. Sellier-Leclerc et al. J Am Soc Nephrol. 2007;18:2392-2400. 2. Larakeb et al. Pediatr Nephro. 2007;22:1967-1970.
3. Hosler et al. Arch Pathol Lab Med. 2003;127:834-839. 4. Malina et al. Pediatr Nephrol. 2011; 26:1591-1731
Fallbeispiel
•
•
•
•
•
Labor:
– Thrombocytopenie, Hämolytische Anämie, Negativer Coombs Test
• Plasmapherese konnte die unkontrollierte
Komplementaktivierung nicht stoppen
• Therapie mit dem
Komplementinhibitor Eculizumab
Eculizumab inhibiert die terminale
Komplementkaskade1,2
Eculizumab:
Terminal
Proximal
Komplementkaskade2,3
C3
C3a
 Blockiert terminales Komplement –
keine C5a und C5b-9 Aktivität
C3b
C5
 Eculizumab bindet mit hoher Affinität
an C5
C5a
 Proximale Funktionen des
Komplements bleiben intakt
• schwache Anaphylatoxine
C5b
C5b-9
• Clearance der Immunkomplexe
• Mikrobielle Opsonisierung
1. Soliris® (Eculizumab) Fachinformation 2011; 2. Rother RP et al. Nature Biotech. 2007;25(11):1256-64;
Verlauf nach Komplementblockade
mit Eculizumab
Eculizumab
8.5
3.5
1
150 Plasmapheresis
Dialysis
0
50
Time [days]
Haptoglobine [g/l]
Platelets [/nl]
6.0
Creatinine [mg/dl]
250
Platelets
Haptoglobine
Creatinine
Fallbeispiel
18-jährigen Frau mit atypischem HUS
•Eculizumab (Soliris ®) stoppt die unkontrollierte
Komplement-Aktivierung
•Aber:
•Chronischer Nierenschaden zu weit fortgeschritten
•Patientin wurde bei chronischer
Nierenkrankheit Stadium V mit CAPD behandelt
•Optionen?
Rekurrenz nach
Nierentransplantation
Protein
Gen
Ursprung
Lokalisation
Rekurrenz Rate
Factor H
CFH
Leber
zirkuliert
> 80%
Factor I
CFI
Leber
zirkuliert
~ 80%
MCP
MCP
ubiquitär
Membran
gebunden
~ 20%
Factor B
CFB
Leber, ?
zirkuliert
100%
C3
Leber, ?
zirkuliert
40-50 %
zirkuliert
20 %
C3
Anti-FH-Ab
CFHR1/C
Lymphozyten
FHR3
Keine Mutation
1. Loirat et al. Pediatric Transp 2008, 2. Saland et al. JASN 2009, 3. Waters et al. Pediatr Nephrol 2011, 4. Zuber J et al. Nat Rev Nephrol 2011
~ 30%
Fallbeispiel
•Patienten wurde bei chronischer Nierenkrankheit Stadium V
mit CAPD behandelt
•Keine Mutationen identifiziert
•Lebendspende durch die Mutter
•Primärfunktion mit Serum-Kreatinin von 1,31 mg/dl an Tag 4
•Akutes Transplantatversagen (Serum-Kreatinin 4,5 mg/dl) mit
Thrombozytopenie und hemolytischer Anämie an Tag 7
•Nierenbiopsie zeigt thrombotische Mikroangiopathie und
positivee C4d Färbung:
aHUS Rekurrenz DD schwere Antikörper vermittelte Abstoßung
Nierenbiopsie
Hämatoxylin-Färbung: Hyaline Mikrothromben
Courtesy of Prof. Nürnberger und PD Wohlschläger
Masson-Goldner Färbung:
Intrakapilläre Fragmentozyten
Fallbeispiel
•Nierentransplantation nach Lebendspende durch die Mutter
•Akutes Transplantatversagen (Serum-Kreatinin 4,5 mg/dl) mit
Thrombozytopenie und hämolytischer Anämie an Tag 7
•Nierenbiopsie zeigt thrombotische Mikroangiopathie und
positive C4d Färbung:
aHUS Rekurrenz DD schwere Antikörper vermittelte Abstoßung
•Plasmapherese
•Beginn einer Therapie mit Eculizumab
Soliris® Dosierungsschema
Vorbehandlung
N. meningitidis-Impfung zwei
Woche
Wochen vor Soliris®-Gabe
→
und/oder
Antibiotikaprophylaxe bis
2 Wochen nach der Impfung Infusion, mg
→
Induktionsphase
1
2
3
900
900
900
4
Erhaltungsphase
5
900 1200
6
7
8
9 und alle
2 Wochen
danach
X
1200
X
1200
 Verabreichung:
IV Infusion über 35 Min alle 7 Tage während der Induktionsphase und alle 14 Tage
während der Erhaltung1
 Meningokokken-Prophylaxe:
Patienten erhielten eine Meningokokken Impfung vor der Gabe von Soliris oder eine prophylaktische
Behandlung mit Antibiotika bis zu 2 Wochen nach der Impfung1
Fallbeispiel
•Nierentransplantation nach Lebendspende durch die Mutter
•aHUS Rekurrenz
•Beginn einer Therapie mit Eculizumab
•Sofortiger Anstieg der Diurese und der Transplantatfunktion
(Serum-Kreatinin 1,05 mg/dl nach 2 Monaten)
•Chronische Eculizumab Therapie für fast 3 Jahre
•Keine erneute Rekurrenz des aHUS
Klinische Studien zu Eculizumab bei
aHUS - Demographie
C08-003
C08-002
C08-0031
(N=20)
C08-0022
(N=17)
28 (13–63)
28 (17–68)
12 (60%)
12 (71%)
48 (0.66–286)
10 (0.26–236)
Anzahl der genetischen Mutationen
6 (30%)
4 (24%)
Identifizierte Mutationen und/oder Antikörper, n (%)
14 (70%)
13 (76%)
Dialyse (bis zu 8 Wohen vor Eculizumab), n (%)
2 (10%)*
6 (35%)
Patienten nach Nierentransplantation, n (%)
8 (40%)
7 (41%)
≥90 (CKD Stadium 1)
0 (0%)
0 (0%)
60 to <90 (CKD Stadium 2)
2 (10%)
0 (0%)
8 (40%)
5 (29%)
6 (30%)
5 (29%)
<15 (CKD Stadium 5)
4 (20%)
7 (41%)
Alter, median (range) years
Weiblich, n (%)
Dauer bis zur aHUS Diagnose, median (range) Monate
Anzahl (%) der Patienten mit eGFR (mL/min/1.73m2)
Chronic kidney disease is defined as either kidney damage or eGFR < 60mL/min/1.73m 2 for ≥ 3 months. KDOQI. Am J Kidney Dis 2007; 49 (2 suppl 2). S12-154.
1. Licht C et al. J Am Soc Nephrol 22:197A, 2011; 2. Greenbaum et al. J Am Soc Nephrol 22:197A, 2011
Reduzierte Komplementaktivität unter
Eculizumab bei aHUS1
C08-003
C08-002
Veränderungen von Studienbegin bis zum Ende des Studienzeitraums
Studie C08-002
Studie C08-003
 Reduktion bei allen
Patienten nach Beginn
von Soliris® innerhalb von
nur einer Stunde1,2
 Reduktion wurde bis zum
Ende der Studie aufrecht
erhalten1,2
0
50
100
150
*Basierend auf einer pharmakodynamischen Untersuchung, welche die Komplementaktivität im Serum des Patienten durch Messung des Grades der
Hämolyse bestimmte; die Maßzahl der Hämolyse ist hierbei die Menge der Hämoglobin-Freisetzung laut Spektralphotometer.
1. Licht C et al. J Am Soc Nephrol 22:197A, 2011; 2. Greenbaum et al. J Am Soc Nephrol 22:197A, 2011
Hemmung der komplementbedingten TMA
gemessen am Anstieg der Thrombozytenzahl
C08-002
P≤0,0001
 Veränderung der
Thrombozytenzahl vom
Ausgangswert zu Woche
26: 73 x109/L (P=0,0001)
PRIMÄRE ENDPUNKTE
(95%
Veränderung
Mittlere
CI) CI)
Mean (95%
Least-Squares
9
Thrombozyten
der Change
/L)
(x109/L)
in Platelets(x10
120
100
 Signifikanter Anstieg der
Thrombozytenzahl innerhalb
von 7 Tagen (P=0,027)
80
60
 Anstieg der
Thrombozytenzahl bis zum
Ende des
Studienzeitraumes
40
20
0
-20
0
30
60
90
120
® Behandlung
Days
on SolirisTreatment
Tage der
Soliris
1. Greenbaum et al. J Am Soc Nephrol 22:197A, 2011
150
180
Verbesserung der Nierenfunktion unter EculizumabBehandlungsbeginn 48 Monate nach aHUS Diagnose
 Verbesserung der Nierenfunktion:
– Woche 26: 6.1 (1.4) mL/min/1.73 m2 (P=0.0003)
– Woche 62: 9.0 (8.8) mL/min/1.73 m2 (P=0.001)
Mittlere eGFR Veränderung (mL/min/1.73m2)
C08-003
Anzahl der
Patienten*
†
* *
†
*
* *
†
* **
* †***
*
p ≤ 0.01
† p ≤ 0.05
Tage der Behandlung
3
4
8
10
10
10
11
1. Licht C et al. J Am Soc Nephrol 22:197A, 2011
12
12
13
11
17
19
20
20
20
19
20
19
20
20
20
3
19
18
17
18
18
14
12
13
9
7
4
Verbesserung der Nierenfunktion unter EculizumabBehandlungsbeginn 10 Monate nach aHUS Diagnose
C08-002
 Signifikante, zeitabhängige, mittlere eGFR Anstieg von Beginn der Studie an
 31 mL/min/1.73m2 (17-45) in der Woche 26 (P=0,0001)
 29 mL/min/1.73m2 (14-44) in der Woche 52 (P=0,0005)
Soliris:
Veränderungen eGFR vom
Ausgangswert
40
30
20
10
eGFR (einfacher Mittelwert)
eGFR (estimated 3-piece
linearer Trend)
95% CI
0
-42
0
21 42
70
98
126 154 182
Tag
224 252 280 309 336 364
Zusammenfassung klinische
Studien mit Eculizumab bei aHUS
C08-003
Erwachsene/Jugendliche
Prospective Stuie
C08-002
Prospective Stuie
C09-001 Kinder
Retrospective Stuie
48 Monate
10 Monate
14 Monate
Kontrolliert
Kontrolliert
Kontrolliert
reduziert
reduziert
reduziert
Plasmapherese
Nicht mehr notwendig
Nierenfunktion
Erhalten/Verbessert
Verbessert
Verbessert
Keine Neubeginn einer
Dialyse
80% konnten Dialyse
beenden
67% konnten Dialyse
beenden
Gut toleriert
Gut toleriert
Gut toleriert
Mittlere Dauer von
aHUS Diagnose
Komplementaktivität
TMA
Dialyse
Sicherheit
Zusammenfassung
• Das atypische hämolytische urämische Syndrom (aHUS) ist
durch eine thrombotische Mikroangiopathie gekennzeichnet
• aHUS betrifft alle Altersgruppen
• aHUS ist eine chronische und genetische Erkrankung mit
einer schlechten Prognose
• aHUS führt nicht nur zur Nierenschädigung sondern betrifft
auch weitere Organsysteme
• Die genetischen Mutationen gibt Hinweise auf die
Rekurrenz nach der Transplantation
• Eculizumab hat sich in kontrollierten Studien als eine
erfolgversprechende Therapie des aHUS erwiesen
Studie C08-002 - Nebenwirkungen
C08-002
Über therapiebedingte Nebenwirkungen wurde
bei  10% der Patienten berichtet, n (%)
(N=17)
Hypertonie
8
Kopfschmerzen
7
Anämie
6
Diarrhö
6
Infektion der oberen Atemwege
4
Erbrechen
5
verminderte Nierenfunktion
4
Schlafstörungen
4
Leukopenie
4
Übelkeit
4
Harnwegsinfektion
4
Fatigue
3
peripheres Ödem
3
Pyrexie
3
Husten
2
•
Keine Meningokokkeninfektion
•
12 Patienten zeigten
medikamentenbedingte
Nebenwirkungen
•
Davon war eine medikamentenabhängige Nebenwirkung
schwerwiegend (Hypertonie), die
jedoch reversibel war. Die Soliris®
Therapie wurde fortgesetzt
50%-70% der aHUS Fälle weisen eine Mutation
in Komplement regulierenden Genen auf
Protein
Gen
Ursprung
Lokalisation
% aHUS
Factor H
CFH
Leber
zirkuliert
~ 15-30%
Factor I
CFI
Leber
zirkuliert
~ 5-10%
Membrane
Cofactor Protein
MCP
ubiquitär
Membran
gebunden
~ 10-15%
Factor B
CFB
Leber, ?
zirkuliert
<5%
C3
Leber, ?
zirkuliert
~ 5-10%
zirkuliert
~ 10%
C3
Anti-FH-Ab
CFHR1/C
Lymphozyten
FHR3
Unbekannt
~ 30-50%
1. Jozsi et al. Blood 2008 2. Frémeaux-Bacchi V et al. Blood 2008 3. Goicoechea de Jorge 2007 4. Caprioli, et al Blood 2006 5. Kavanagh Curr Opin Nephrol Hypertens, 2007
Das Komplementsystem: immer aktiv und
von verschiedenen Faktoren reguliert
• Eine lebensnotwendige Komponente des angeborenen
Immunsystems1
• Immer "aktiv" um eine rasche Immunantwort zu
gewährleisten1,2
• Einfache Noxen (z.B. Infektionen, Traumata) führen zu
einer verstärkten Aktivierung des Komplementsystems1,2
• Schnelle Amplifikation des Komplementsystems führt zu
effektiven Immunreaktionen2
• Natürliche Inhibitoren des Komplementsystems
kontrollieren die Amplifikation und verhindern die
unkontrollierte Aktivierung des Komplementsystems2
1. Holers VM et al. Immunol Rev. 2008;223:300-316; 2. Zipfel PF et al. Nat Rev Immun. 2009;9:729-740;
3. Noris M et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2010;5:1844-1859.
Multinationale klinische Studien schließen
ein breites aHUS Patientenkollektiv ein
Alter
2 Monate
Erwachsene
Dauer von aHUS Diagnose
bis Studieneinschluss
<1 Monate
286 Monate
identifizierte genetische
Komplementmutationen
keine
identifiziert
TMA bei Patienten mit
Grad der Organschädigung
Dialyse
Plasmapheres/
Plasmainfusion
Nierentransplantation
Normaler
Thrombozytenzahl
CKD Stadium 1
Keine
Keine
Intervention
Keine
mehrere pro Patient
Reduzierter
Thrombozytenzahl
CKD Stadium 5
Chronische Dialyse
230 Interventionen
3 verlorene
Nierentransplantate
Multinationale multizentrische
Studien bei aHUS (N=67)
Diagnose des aHUS durch




TMA (gemessen an der Zahl der Thrombozyten, Hämolyse)
Organschädigung (Serum-Kreatinin ≥ ULN)
ADAMTS13 > 5%; kein positiver STEC Test
Eine Identifizierung der genetischen Mutation war nicht erforderlich
Prospektiv
Studie C08-003
(N=20)
Studie C08-002
(N=17)
Langzeitstudien
86% (32/37) der Patienten führten die dauerhafte
Eculizumab-Behandlung in Langzeitstudien fort
Diagnose des aHUS
Entsprechend medizinischer
Praxis
Retrospektiv
Studie C09-001
(N=30)
15 pädiatrische Patienten
Thrombotisch-thrombozytopenische Purpura
Klassischer Symptomenkomplex
– Petechien
– Neurologische Auffälligkeiten
– Nierenversagen
– Fieber
Petechien
Blutausstrich mit Fragmentozyten
Multiorganbeteiligung bei TTP
Herz:
intrakardiale
Mikrothromben
Niere:
Mikrothromben
in Arteriole
und Glomerulum
Nebenniere: Subkapsuläre Mikrothromben Zökum: Submukosale Mikrothromben,
und medulläre Hämorrhagie
hämorrhagische Ulzerationen und Nekrosen
George J. N Engl J Med 2006;354:1927-1935

ahus

Transcrição

Documentos relacionados

hg 11 aHUS - Bioscientia

Informationsbroschüre für aHUS-Patienten und Eltern oder

Soliris - European Medicines Agency

Letztes Schach- Turnier am 07. November 2015 im Jenaer JEMBO

FISCHLAND-Symposium

Soliris, INN-eculizumab

Naturstoffe 2001

Medizinisches Wörterbuch

Universiteit van Amsterdam Lindnerina Mannheims, 1965

List of publications Peer-reviewed papers in journals and books