Gap Osmolar sem Anion Gap em um homem de

Clinical Chemistry
Case Study
Gap Osmolar sem Anion Gap em um homem de 43 Anos de idade
1
1
Diana Felton ,*, Michael Ganetsky and Anders H. Berg
2
Afiliação dos autores
1
Harvard Medical Toxicology Program, Department of Emergency Medicine, and
2
Division of Clinical Chemistry, Department of Pathology, Beth Israel Deaconess Medical Center, Boston, MA.
* endereço para correspondência do autor: Harvard Medical Toxicology Program, 300 Longwood Ave., Ida C. Smith
Bldg., Rm. 113, Boston, MA 02115. Fax 617-730-0521; e-mail [email protected].
DESCRIÇÃO DO CASO
Um homem de 43 anos apresentou-se ao
departamento de emergência (ED)3 2 h após a
ingestão de 10 oz de anticongelante misturado com
Gatorade em uma tentativa de suicídio. O
anticongelante era verde, de uma marca
desconhecida, e comprado em um posto de gasolina
local. Em seguida, ele confessou a sua esposa, que o
levou a um hospital da comunidade ED. Negava dor
abdominal, náuseas, vômitos, sintomas urinários ou
alterações visuais. Os exames laboratoriais iniciais
(Tabela 1) foram clinicamente relevantes para o
seguinte: pH arterial do sangue total, 7,34; PCO2 33
mmHg (4,4 kPa); bicarbonato de soro, 18 mmol / L;
etanol soro, 10 mg / dL (2,17 mmol / L); e AG sérico,
18 mmol / L. A diferença osmolar soro (75 mOsm /
kg) foi calculado como se segue: valor de um gap
osmolar = depressão do ponto de congelação
osmômetro - (2 × [Na +] + [glicose] / 18 + [ureia no
sangue de azoto] /2.8 + [etanol] / 4.6), onde a
concentração de Na + é em milimoles por litro e
concentrações da glicose, uréia, de etanol estão em
miligramas por decilitro.
Com a assessoria do Centro de Controle de
Intoxicações local, o paciente recebeu 15 mg / kg
fomepizole por via intravenosa. Ele foi colocado
sobre as precauções de suicídio e transferidos para
um centro de atendimento terciário para avaliação e
tratamento. Na chegada ao atendimento terciário ED
8 h após a ingestão e 3 h após a administração
fomepizole, o paciente tinha um estado mental
normal e os sinais vitais normais. A tiamina (100 mg),
ácido fólico (50 mg), e piridoxina (50 mg) foram
administrados por via intravenosa como cofactores
para processos metabólicos secundários. Naquela
época, os resultados dos testes de laboratório
(Tabela 1) foram clinicamente relevantes para o
seguinte: pH arterial do sangue total, 7,39; PCO2 28
mmHg (3,7 kPa); bicarbonato de soro, 18 mmol / L;
creatinina, 1,1 mg / dL (97,2 nmol / L); lactato, 5,3
mmol / L; ânion gap, 14 mmol / L; e gap osmolal, 72
mOsm / kg. Sem cristais eram visíveis na urina.
QUESTÕES A CONSIDERAR
1. Quais são os principais ingredientes encontrados
em anticongelante que podem contribuir para a
toxicidade após a ingestão?
2. Em um paciente com um aumento da GAP
osmolar e anion GAP normal, pode envenenamento
por EG ser descartado?
3. Quais são alguns dos fatores que podem causar a
AG normal no envenenamento EG?
4. Pode GAP osmolar normal ser utilizado para
determinar quando o tratamento com fomepizol
deve ser descontinuado ?
ACOMPANHAMENTO DO CASO
Dado o melhoramento do ânion gap e a falta de
acidemia clinicamente relevante, houve debate
sobre se este paciente havia realmente ingerido
etilenoglicol (EG) ou, em vez disso ingerido
propilenoglicol (encontrada em anticongelantes
"mais seguro") ou álcool isopropílico. Por isso, foi
encomendado um teste para a concentração sérica
de EG para confirmação. A amostra para a medição
de EG por cromatografia gasosa teve de ser enviado
por correio para o laboratório clínico mais próximo
oferecendo o teste, com os resultados esperados em
4-8 h. Enquanto a amostra foi para o teste por
cromatografia em fase gasosa, o patologista do
hospital realizou uma versão modificada de um
ensaio
enzimático
veterinário
disponíveis
comercialmente. Este teste foi validado pelo nosso
laboratório, e os resultados destes estudos foram
publicados (1). A concentração de soro de EG
(Tabela 1), medido pelo ensaio enzimático foi de 308
mg / dL (49,6 mmol / L). Com base nessas
informações, o paciente foi mantido em fomepizol, e
Clinical Chemistry
foram feitos planos para hemodiálise. Dez horas
após a admissão, o resultado de cromatografia
gasosa indicou uma concentração EG de 315 mg / dL
(50,9 mmol / L), em estreita concordância com os
resultados do ensaio enzimático (os resultados da
cromatografia gasosa foram negativos para o
metanol e o álcool isopropílico). Depois de
hemodiálise ser realizada, pós diálise soro do
paciente mostrou uma diferença osmolar de 6
mOsm / kg e uma concentração de EG 50 mg / dL
(8,2 mmol / L). Depois de um segundo ciclo de
hemodiálise, a concentração EG de acordo com o
ensaio enzimático foi de 1,4 mg / dL (0,2 mmol / L); o
tratamento fomepizol foi então descontinuado.
Função renal do paciente permaneceu normal, e ele
se recuperou completamente. Ele recebeu alta do
hospital para uma instalação de tratamento
psiquiátrico.
DISCUSSÃO
EG é um líquido de sabor doce, incolor encontrado
em soluções anticongelantes e gelo de avião.
Ingestões EG levaram a 6.241 chamadas nos centros
de controle de envenenamento em 2011, incluindo
sete mortes (2). A toxicidade de EG deve-se à
produção de metabolitos de ácido orgânico-ácido
glicólico, ácido glioxílico, e ácido oxálico. O primeiro,
e limitante da velocidade, no passo desta via
metabólica é catalisado pela desidrogenase de
álcool, a mesma enzima responsável pelo
metabolismo do etanol (3). Como estes ácidos
acumulam, uma acidose metabólica de diferença
aniónica segue, com órgãos e subsequente disfunção
metabólica. Além de acidemia grave, ácido oxálico
combina com o cálcio para formar cristais de oxalato
de cálcio, que depositam nos túbulos renais que
levam à lesão renal e hipocalcemia.
O diagnóstico de toxicidade EG é feito através de
uma combinação da história do paciente, o quadro
clínico, e uma análise de laboratório que mostra uma
acidose metabólica ânion gap com um aumento da
diferença osmolar. A análise dos resultados do
laboratório requer a consideração do tempo de
ingestão, o intervalo entre a ingestão e apresentação
ao ED (4). Existe um atraso entre o momento da
ingestão e o desenvolvimento da acidose metabólica
diferença aniónica, porque a diferença aniónica
reflete a presença de metabólitos ácidos orgânicos.
Além disso, a diferença osmolar, um reflexo da
presença do composto de origem, pode ser reduzida
se o doente se apresenta tarde e já tiver
Case Study
metabolizado a maior parte do composto de origem
para os seus metabolitos de ácido orgânico.
Portanto, o diagnóstico pode ser confuso quando um
paciente se apresenta muito cedo ou muito tarde,
devido à natureza dependente do tempo do ânion e
lacunas osmolares. As concentrações séricas de
confirmação podem ser obtidas por meio de
cromatografia em fase gasosa; no entanto, a falta
desta capacidade em laboratórios clínicos mais
hospitalares, muitas vezes leva a atrasos no
diagnóstico.
Além de confirmar o diagnóstico, as concentrações
séricas EG são úteis para orientar o tratamento. A
base do tratamento para a toxicidade EG é inibir a
álcool desidrogenase com fomepizol (5, 6, 7). A
hemodiálise é frequentemente usada para melhorar
a eliminação do composto de origem e dos seus
metabolitos tóxicos e para corrigir a acidose.
Tradicionalmente,
estes
tratamentos
são
continuados até que a concentração diminua para
EG <20 mg / dl (<3,2 mmol / L) (7). Devido à
dificuldade na obtenção de concentrações por
exemplo, uma lacuna osmolar <10 mOsm / kg é
frequentemente utilizado como um marcador
substituto para quando é seguro parar o tratamento.
Tais valores podem ser enganadores, no entanto,
porque um hiato osmolar "normal" de 10 mOsm / kg
pode
representar
uma
concentração
EG
potencialmente tóxica de até 75 mg / dL (12,1 mmol
/ L) (8, 9).No presente caso, a abertura osmolar do
paciente foi de 5 mOsm / kg após a primeira sessão
de hemodiálise, mas a concentração EG enzimática
foi de 50 mg / dL (8,2 mmol / L), ainda muito maior
do que a concentração considerada segura para
interromper o tratamento. Se o tratamento, em
seguida, tivesse sido interrompido, o paciente
poderia ter acidemia e lesão renal aguda. Além
disso, quando nosso laboratório tinha feito
previamente um estudo de validação para um
intervalo de referência interna para valores normais
para a lacuna osmolar, a maior lacuna osmolar
obtivemos entre os 40 pacientes ambulatoriais
saudáveis foi de apenas 2 mOsm / kg. Esse achado
sugere o limite clínico publicado de 10 mOsm / kg é
uma superestimativa.
Os ensaios para confirmação das concentrações
séricas EG são tradicionalmente realizados através
de cromatografia gasosa com detector de ionização
de chama ou espectrometria de massa em
laboratórios especializados (1). Dependendo das
distâncias e disponibilidade de correios, os
Clinical Chemistry
resultados podem levar horas para voltar,
potencialmente retardando o diagnóstico e gestão.
Um método alternativo que usa um ensaio
enzimático modificado veterinário tem sido
desenvolvido e validado (1). Este ensaio enzimático
veterinário havia sido rejeitado para uso com
amostras humanas por causa da preocupação com a
interferência de propilenoglicol e vários butanodióis,
alguns dos quais podem ser aumentados em
usuários de álcool crônicos (10). O desenvolvimento,
em 2011, de um ensaio modificado que utiliza a
análise cinética melhorou especificidade analítica do
ensaio e eliminou resultados falso-positivos. Esta
modificação também diminuiu o tempo de trabalho
em 85% e o tempo de retorno por 10 h (1). A
disponibilidade do ensaio enzimático no presente
caso permitiu a equipe de tratamento para verificar
rapidamente o diagnóstico e tratamento para dirigir
de maneira segura e eficiente.
O paciente, neste caso, tinha
ingerido uma
quantidade tóxica e perigosa de EG. Porque ele se
apresentou no início, os primeiros resultados dos
testes mostraram uma grande lacuna osmolar, mas o
paciente ainda não tinha desenvolvido uma acidose
ânion gap. Se a história tivesse sido ofuscada, o
diagnóstico correto provavelmente teria sido
perdido, especialmente tendo em conta que os
testes de osmolaridade séricos são frequentemente
pedidos apenas quando há uma forte suspeita de
ingestão de álcool tóxico ou uma acidose ânion gap
inexplicável. O tratamento apropriado teria sido
atrasado, e o paciente teria desenvolvido lesão renal
clinicamente importante. Em cuidar adequadamente
para este paciente, encontramos a disponibilidade
de um ensaio que não só mediu a concentração EG,
mas também teve um tempo de resposta rápido
para ser muito útil na confirmação do diagnóstico e
determinar a duração da terapia.
PONTOS PARA RELEMBRAR
•
•
Dependendo unicamente no ânion GAP e
lacunas osmolar para diagnosticar o tratamento
guia de pacientes envenenados por EG pode ser
enganoso.
Os pacientes que ingerem quantidades tóxicas
de EG, mas que se apresentam cedo após a
ingestão e recebem tratamento imediato com
fomepizol nunca podem manifestar um
aumento da diferença ânion ou acidemia
clinicamente relevante.
•
Case Study
A modificação de um ensaio enzimático para
detectar concentrações séricas EG pode
melhorar o diagnóstico e tratamento de
pacientes com intoxicação por EG.
Notas de Rodapé
3
Abreviaturas não padronizadas:
ED,
departmento de emergência;
EG,
etilenoglicol.
Contribuições Autor: Todos os autores confirmaram que têm
contribuído para o conteúdo intelectual deste trabalho e que
tenham cumprido os três requisitos seguintes: (a) contribuições
significativas para a concepção e design, aquisição de dados, ou
análise e interpretação dos dados; (b) elaboração ou revisão do
artigo para o conteúdo intelectual; e (c) a aprovação final do
artigo publicado.
Divulgações dos autores ou potenciais conflitos de interesse: Não
autores declararam quaisquer potenciais conflitos de interesse.
Recebido para publicação 04 de abril de 2013.
Aceito para publicação em 18 de julho de 2013.
© 2014 A Associação Americana de Química Clínica
Referências
1. Juenke JM, Hardy L, McMillin GA, Horowitz GL. Rapid and
specific quantification of ethylene glycol levels: adaptation of a
commercial enzymatic assay to automated chemistry analyzers.
Am J Clin Pathol 2011;136:318–24.
2. Bronstein AC, Spyker DA, Cantilena LR Jr., Rumack BH, Dart RC.
2011 Annual report of the American Association of Poison Control
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4. Hovda KE, Hunderi OH, Rudberg N, Froyshov S, Jacobsen D.
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5. Patil N, Lai Becker MW, Ganetsky M. Toxic alcohols: not always
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7. Kraut JA, Kurtz I. Toxic alcohol ingestions: clinical features,
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8. Glaser DS. Utility of the serum osmol gap in the diagnosis of
methanol or ethylene glycol ingestion. Ann Emerg Med
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10. Rutstein DD, Veech RL, Nickerson RJ, Felver ME, Vernon AA,
Needham LL, Kishore P, Thacker SB. 2,3-butanediol: an unusual
metabolite in the serum of severely alcoholic men during acute
intoxication. Lancet 1983;2:534–7.
Clinical Chemistry
Comentários
Jeffrey A. Kraut*
+ Afiliação dos Autores
Medical and Research Services VHAGLA Healthcare
System, UCLA Membrane Biology Laboratory, and
Division of Nephrology, VHAGLA Healthcare System
and David Geffen School of Medicine, Los Angeles,
CA.
* Endereço para correspondência: Division of
Nephrology, VHAGLA Healthcare System, 11301
Wilshire Blvd., Los Angeles, CA 90073. E-mail
[email protected].
Este caso de um paciente com o envenenamento de
etilenoglicol ilustra a dificuldade de diagnosticar a
ingestão deste álcool tóxico. Tradicionalmente, tais
envenenamentos são reconhecidos pela tendência
do etilenoglicol em causar um aumento no intervalo
osmolar no soro e sem aumento da diferença
aniónica no soro. O aumento da diferença osmolar é
devido ao acúmulo do álcool parente, ao passo que
o aumento do desvio de ânion é devido ao acúmulo
de metabolitos de ácido orgânico. Portanto, no início
do curso de intoxicação (antes extenso metabolismo
do álcool), apenas um aumento do hiato osmolar
pode ser observado. Posteriormente, aumento da
lacuna osmolar e de anion pôde ser observado como
o álcool é metabolizado. Finalmente, quando a
maior parte do álcool foi metabolizada, apenas um
aumento da diferença de anions pôde ser visto.
Fatores adicionais que podem afetar o padrão das
lacunas osmolar e ânions e incluir seus valores
iniciais. Os autores identificam corretamente que
linha de base osmolar em um indivíduo pode ser
baixa. Indivíduos com uma folga muito baixa podem
ter uma grande concentração do álcool, sem a
lacuna osmolar e aumento acima do limite de
referência superior. Uma questão não abordada
pelos autores foi a possibilidade de que a 18 mmol /
L ânion gap na apresentação pode ser aumentado,
embora permanecendo dentro da faixa normal. O
intervalo de referência do ânion gap é amplo,
abrangendo 10 mmol / L de baixa para alta (1).
Portanto, um indivíduo com um valor na faixa baixa
do normal poderia ter um grande acúmulo de ácidos
orgânicos, sem um aumento detectável no ânion
gap.
Case Study
Seja como for, os autores identificam corretamente
a dificuldade de diagnosticar uma exposição tóxica
ao álcool, a necessidade de uso precoce de um teste
analítico sensível para detectar a sua presença, bem
como a importância de se ter um alto grau de
suspeita para exposição tóxica por álcool para todos
os pacientes.
Notas de Rodapé
Contribuições Autor: Todos os autores confirmaram que têm
contribuído para o conteúdo intelectual deste trabalho e que
tenham cumprido os três requisitos seguintes: (a) contribuições
significativas para a concepção e design, aquisição de dados, ou
análise e interpretação dos dados; (b) elaboração ou revisão do
artigo para o conteúdo intelectual; e (c) a aprovação final do
artigo publicado.
Divulgações dos autores ou potenciais conflitos de interesse: Não
autores declararam quaisquer potenciais conflitos de interesse.
Recebido para publicação 12 agosto de 2013.
Aceito para publicação em 22 de agosto de 2013.
© 2014 A Associação Americana de Química Clínica
Referências
1. Kraut JA, Nagami GT. The serum anion gap in the evaluation of
acid-base disorders: what are its limitations and can its
effectiveness be improved? Clin J Am Soc Nephrol 2013;8:2018–24.
Comentários
Gary L. Horowitz*
+ Afiliação dos Autores
Beth Israel Deaconess Medical Center, Boston, MA.
* Endereço para orrespondência do autor: Beth
Israel Deaconess Medical Center, 330 Brookline Ave.,
Boston, MA 02215. Fax 617-667-4533; e-mail
[email protected].
Um do mais conhecidos s mnemônicos na medicina
é MUDPILES (por metanol, uremia, cetoacidose
diabética, propilenoglicol, isoniazida, acidose láctica,
etilenoglicol, salicilatos), o que nos ajuda a lembrar
causas do aumento da diferença aniônica e acidose
metabólica. Menos conhecido é ME DIE (por
metanol, etanol, diuréticos, como o manitol, álcool
isopropílico, etileno glicol), o que nos ajuda a
lembrar causas de aumento das lacunas osmolares.
Etilenoglicol aparece em ambos os mnemônicos; o
único outro composto com essa distinção é metanol.
Ambos são depressores do sistema nervoso central
Clinical Chemistry
em suas formas não metabolizados, mas os seus
principais efeitos tóxicos ocorre quando eles são
convertidos em seus metabólitos ácidos. Ao
bloquear o seu metabolismo, impede suas
consequências mais desastrosas. Como a maioria
dos laboratórios clínicos deve referir-se a amostras
para a medição de outras posições de etilenoglicol,
e, provavelmente, metanol, e porque os atrasos só
podem exacerbar as suas toxicidades, o tratamento,
de forma adequada, é muitas vezes presuntivo. Se as
concentrações destes álcoois são baixos, o
tratamento pode ser descontinuado.
Enquanto aguarda medidas definitivas desses
álcoois, os clínicos podem transformar a testes
substitutos, como o ânion gap ou gap osmolar.
Ácidos fortes produzidos pelo metabolismo de
etilenoglicol e metanol estão presentes em
concentrações milimolares apreciáveis e são
detectáveis como um aumento da diferença de
anions. Infelizmente, isto não é o caso para os dois
compostos precursores, cuja presença se reflete na
diferença osmolar, em vez de lacuna de anions.
Devido aos seus pesos moleculares respectivos (32 e
62 mg / mmol) e concentrações letais (80 e 20 mg /
dL), metanol em sua concentração letal irá criar uma
lacuna osmolar considerável (25 mOsm / kg),
enquanto que o etilenoglicol não (3 mOsm / kg).
Case Study
Como refletido neste caso, o tratamento por
ingestão possível de etilenoglicol deve ser
presumido para prevenir a acidose. A lacuna osmolar
normal não deve ser usada para descartar
concentrações tóxicas, inicialmente ou durante o
tratamento;
são
necessárias
concentrações
verdadeiras de etilenoglicol. Químicos clínicos
ocupam uma posição estratégica para garantir que o
tratamento não esteja atrasado, enquanto
aguardam os resultados e alertam contra o uso de
testes substitutos insensíveis.
Notas de Rodapé
Contribuições Autor: Todos os autores confirmaram que têm
contribuído para o conteúdo intelectual deste trabalho e que
tenham cumprido os três requisitos seguintes: (a) contribuições
significativas para a concepção e design, aquisição de dados, ou
análise e interpretação dos dados; (b) elaboração ou revisão do
artigo para o conteúdo intelectual; e (c) a aprovação final do
artigo publicado.
Divulgações dos autores ou potenciais conflitos de interesse: Não
autores declararam quaisquer potenciais conflitos de interesse.
Recebido para publicação 16 de setembro de 2013.
Aceito para publicação em 19 de setembro, 2013.
© 2014 A Associação Americana de Química Clínica