DCM, Altes und Neues - Veterinärmedizinische Universität Wien

ÖGT Abendseminar 2. Feb 2012 – DCM Altes und Neues
2/3/2012
Definitionen – DCM
Primäre Formen:
DCM
ARVC
„DCM, Altes und Neues“
Sekundäre Formen:
Hypothyreoidismus
Taurin- und/oder Carnitinmangel
Infolge Volumen- oder Drucküberladung
Tachykardie induziert
Medikamente induziert (zB Doxorubicin)
Dr. Sabine Riesen (PhD, Dipl. ECVIM-CA)
Dr. Mato Markovic
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Veterinärmedizinische Universität Wien
Ursachen von DCM
Familiär/
genetisch
Immunmediiert
Viral
Pathophysiologie
Metabolisch
Myokardiale Kontraktilität ↓
Enddiastolisches Volumen ↑
Endsystolisches Volumen ↑
Schlagvolumen ↓
Dehnung des Ventrikels
Replikation der Sarkomere
Nachlast & BD ↓
Exzentrische Hypertrophie
Aktivierung RAAS Systems
Sympathikus ↑
Blutvolumen ↑
Herzfrequenz ↑
Diät
Systolische Dysfunktion
Einheitlicher Phänotyp
DCM
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Dr. Sabine Riesen
1
ÖGT Abendseminar 2. Feb 2012 – DCM Altes und Neues
2/3/2012
Canine DCM
Klinische Symptome
Primäre Herzmuskelerkrankung welche durch
Dilatation und systolische Dysfunktion einer
oder beider Ventrikel gekennzeichnet ist
Bei den meisten Hunden familiär / genetisch
Häufigste Erkrankung bei grossen Hunderassen
Rassen:
Dobermann (autosomal dominant)
Boxer (autosomal dominant)
Riesenrassen: Doggen, Bernhardiner,
Irish Wolfshund, Neufis
American Cocker Spaniel (Taurin)
Dalmatiner
Leistungsschwäche
Schwacher, ev unregelmässiger Puls; Pulsdefizit
3. Herzton
Systolisches Herzgeräusch (MI)
Arrhythmie, Tachyarrhythmie
Synkopen
Plötzlicher Herztod
CHF (links-, rechts-, oder biventrikulär): Dyspnoe,
Husten, Inappetenz, Aszites
5
6
Histologie
Arrhythmien
2 Histopathologische
Formen der DCM:
Vorhofflimmern
Wellenförmige Anordnung
der Myofibrillen (wavy fibers)
Riesenrassen
Ventrikuläre Tachykardien
Fettinfiltration (fatty fibers)
Boxer
Dobermann
80% der Riesenrassen
30% der Dobermänner
Sehr häufig beim Dobermann und Boxer
Ursache für Synkopen und plötzlicher Herztod
Bradyarrhythmien
Selten Ursache für plötzlichen Herztod
Im terminalen Stadium
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Dr. Sabine Riesen
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2/3/2012
1 Jahres Prognose
1 yr
DCM beim Dobermann
1 yr
0.40
10
1 yr
November 2007
1 yr
DCM beim Dobermann
EKG beim Dobermann
Familiär
Mittelalte Hunde
M >> W
Lange präklinische Phase („okkulte DCM“)
Arrhythmien (VES, Vorhofflimmern)
Synkopen, plötzlicher Herztod
Sinusrhythmus / Sinustachykardie
Selten Vorhofflimmern
Linksventrikuläre Extrasystolen
LVH
ST-Absenkung
3 Phasen:
Normales Herz
Okkulte Phase
Phase III
Genetische Prädisposition
Keine klin. Symptome
klin. Symptome
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2/3/2012
DCM – Röntgen
Kardiomegalie, vergrösserter LA
CHF
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DCM – Echokardiographie
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DCM – Echokardiographie
Dilatation LA und LV mit Abnahme der Wanddicke
LV systolische Dysfunktion
Freie Wand ist meist stärker betroffen als das
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Dr. Sabine Riesen
Septum
Folgeerscheinung: MI
Mitralklappen erscheinen normal
Restriktive LV Füllung
Ev pulmonale Hypertension
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DCM – Therapie
2/3/2012
DCM – Therapie
ACE-Hemmer: Zeit bis CHF um 25% länger
=> Einsatz schon im frühen Stadium sinnvoll
Pimobendan: bei systolischer Dysfunktion
Furosemid: bei Hunden im CHF
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DCM – Antiarrhythmika
DCM – Defibrillation
Vorhofflimmern:
Digoxin (0.22 mg/m2 2xtäglich resp 0.01mg/kg),
bei verbleibender Tachykardie mit Diltiazem
(2-8 mg/kg/Tag) oder Betablocker (Carvedilol)
kombinieren
VES, ventrikuläre Tachykardien:
Mexiletin oder Sotalol, eventuell Kombination
Mexiletin und Atenolol
Amiodaron für schwerste ventrikuläre
Tachyarrhythmien (CAVE: Hepatotoxisch)
Dr. Sabine Riesen
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2/3/2012
DCM – Prävalenz
DCM – Screening
Zur Zeit ist die Holter Untersuchung die beste
Screening Methode
Alter
Krank
1 bis 2 Jahre
3,3 %
2 bis 4 Jahre
9,9 %
4 bis 6 Jahre
12,5 %
6 bis 8 Jahre
43,6 %
Über 8 Jahre
44,1 %
VES: > 50/24 h sind verdächtig. Dies insbesondere
wenn Couplets, Triplets oder Runs vorhanden sind.
Ab dem 2-3. Lebensjahr wir eine jährliche HolterUntersuchung empfohlen
cTnI: Nur als zusätzlicher Test, kein Ersatz für die
konventionellen Methoden
(Sensitivität 79%, Spezifität 87%)
Kumulative Prävalenz: 58,2 %
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DCM – Screening
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DCM beim Am Cocker Spaniel
NT-proBNP: Kann bereits im okkulten Stadium
oder bei Hunden mit VES erhöht sein
Echo: Erst bei
strukturellen
Veränderungen
diagnostisch
Gentest: fraglich ob
nur 1 Gendefekt für
die Erkrankung
verantwortlich ist
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Wess et al. AJVR, Vol 72, No. 5, May 2011
Dr. Sabine Riesen
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DCM beim Cocker Spaniel
Cocker Spaniels und Dobermann
Ausgewachsene Hunde
Lange präklinische Phase
Supraventrikuläre Arrhythmie / AV-Block
CHF (links oder rechtsseitig)
Gute Prognose (2-7 Jahre)
Eine Serie (n= 14) Amerikanischer Cocker
Spaniels hatten Zeichen von DCM und erniedrigte
Taurin-Spiegel im Serum
Cocker on Placebo
Cocker on Pimo
Reihe1
Doberman on Placebo
Doberman on PImo.
0
200
400
600
800
Double-blind placebo controlled trial:
Luis-Fuentes et al. 1998, Proc 41st BSAVA congress, p. 284
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DCM beim Irish Wolfhound
DCM beim Irish Wolfhound
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Dr. Sabine Riesen
Häufig (ca 25%)
Adulte Hunde
Lange präklinische Phase
Langsames Vorhofflimmern („lone Afib“)
Kann sich später zu DCM entwickeln
Im Spätstadium CHF: ca Pleuraerguss, oft Chylus
Gute Prognose
Elektrische Konversion des Vorhofflimmern
möglich, bringt jedoch längerfristig keinen Vorteil
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2/3/2012
Langsames Vorhofflimmern
DCM bei der D. Dogge
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DCM bei der D. Dogge
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ARVC beim Boxer
Familiär gehäuftes Auftreten
Vermehrt bei Rüden
X-Chromosom gebundener rezessiver Erbgang
Zeigen oft Vorhofflimmern bevor sie später die
dilatative Form der DCM zeigen
Im Gegensatz zum I. Wolfhound zeigen die
Deutschen Doggen die tachykardie Form des
Vorhofflimmerns
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Dr. Sabine Riesen
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2/3/2012
Arrhythmogene KMP – Boxer
Primäre Herzmuskelerkrankung welche
gekennzeichnet ist durch:
Variables klinisches Erscheinungsbild mit langer
okkulter Phase
RV Tachyarrhythmien
Synkopen
Plötzlicher Herztod (ca 1/3 aller Hunde)
Atrophy der Myozyten mit fibrös-fettiger Infiltration
(fibro fatty infiltration) in der RV freien Wand
Systolische Dysfunktion des rechten Ventrikels
Rechtsherzversagen
EKG
33
EKG
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ARVC – Stadien
Die ARVC beim Boxer lässt sich ebenfalls in
3 Stadien einteilen:
Stadium 1: asymptomatisch mit VES
Stadium 2: VES mit Synkopen
Stadium 3: systolische Dysfunktion mit VES
Unterschied zur klassischen DCM – die systolische
Volumenüberladung mit systolischer Dysfunktion tritt
erst im Endstadium auf.
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Dr. Sabine Riesen
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ARVC – Screening
ARVC – Therapie
Zur Zeit ist die Holter Untersuchung die beste
Wann: Bei > 1´000 VES/24h oder Synkopen
Was:
- Antiarrhythmisch: „SPAM“
Screening Methode
VES: > 100/24 h sind verdächtig. Dies insbesondere wenn Couplets,
Triplets oder Runs vorhanden sind.
EKG: Hauptausschlag der VES in Ableitung II
sind positiv (VES vom RV ausgehend)
Echo: Erst bei strukturellen Veränderungen
diagnostisch
MRI: Zu teuer, Anforderungen an das MRI, Tiere
müssen in Narkose untersucht werden
Gentest: Fraglich ob nur 1 Gendefekt für die
Erkrankung verantwortlich ist
S = Sotalol
P = Procainamid, Propafenon
A = Amiodaron, Atenolol
M = Mexiletin (meist in Kombi mit Sotalol)
plus: Ω 3 FS
- Systolische Dysfunktion
Pimobendan
Ziel:
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Prognose
Reduktion der VES im Holter um ca 80%
Verbesserung der klinischen Beschwerden
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Biomarker
Gut, oft über Jahre asymptomatisch
Ausgenommen bei Hunden mit CHF
Plötzlicher Herztod ist häufig im Endstadium
(ungeachtet der antiarrhythmischen Therapie)
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Dr. Sabine Riesen
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Kardiotroponine
Kardiovaskuläre Biomarker
„Leakage markers“
„Functional markers“
Kardiotroponine
Natriuretische Peptide
(cTnI und cTnT)
Myoglobin
CK
AST
LDH 1 und 2
3 verschiedene Troponine:
cTnI, cTnT, cTnC
(BNP und ANP)
Endothelin-1
Epinephrin,
Aktin
Norepinephrin
Renin, AT II, Aldosteron
TNF-α
Myosin
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Kardiotroponine
cTnI & T
Hohe Spezifität (> 99%)
Ca 2-8% in Zytosol, und 92-98% gebunden
Dh biphasische Freisetzung bei Zellschädigung
Erhöhung kann nach 4-6 Stunden nach
Zellschädigung gesehen werden
Halbwertszeit im Blut ca 2 Stunden
Struktur von Kardiotroponine ist bei Mensch und
Tier sehr ähnlich so dass der gleiche Test
verwendet werden kann
Kardiotroponine sind häufig erhöht bei primären
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Dr. Sabine Riesen
oder sekundären Herzerkrankung
Erhöhte Werte weisen auf eine gegenwärtige
Schädigung der Myokardzellen hin
Troponine sind erhöht bei Tieren mit CHF.
Aufgrund der tiefen Sensitivität ist sein „Wert“ als
Screening Methode fraglich
Die Analyse kann Hinweise auf die Prognose
geben
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Kardiotroponine – Grenzwerte
Prognose – Dobermann
c-TnI
cTnI: 0.20 ng/ml (Serum)
bei Hd und Ktz
Oyama et al, AJVR 2007
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Hd: Oyama MA et al. JVIM 2004.
Pfd: Phillips et al. JVIM 2003.
Ktz: Schober KE et al. TAP 2000.
Rd: Varga and Schober JVIM 2009.
Natriuretische Peptide
Natriuretische Peptide
Strukturell sehr ähnliche Peptide
Haben Schlüsselrolle in der Regulation des
Synthese in Vorstufen
Wasser und Salzhaushaltes und der BD Kontrolle
inne:
Dr. Sabine Riesen
Natriuresis
Diuresis
Vasodilatation
Inhibition des Renin-Angiotensin-Aldosteron
Systemes
Wirken der Entstehung myokardialer Fibrose
(Remodeling) entgegen
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Vorhof: ANP
Ventrikel: BNP
Pre-pro ANP
Pre-pro BNP
Pro ANP
Pro BNP (= big BNP)
ANP & NT-proANP
BNP & NT-proBNP
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ANP
BNP
Wird in Granulen in den Vorhöfen gespeichert
Freisetzung bei Dilatation der Vorhöfe, hoher
Synthese in den Ventrikel und in den Vorhöfen
Muss vor Freisetzung zuerst hergestellt werden
Freisetzung infolge Dilatation der Ventrikel und
Herzfrequenz oder akuter Veränderung des
Volumens
Freisetzung innerhalb 1 Stunde
Plasma-Halbwertszeit 1-3 Minuten (instabil )
Deshalb wir routinemässig das Abspaltprodukt
das NT-proANP gemessen
Diagnostisch weniger gut als NT-proBNP
ventrikuläre Hypertrophie
Freisetzung: innerhalb 1 Stunde bis mehrere Tage
Plasma-Halbwertszeit BNP: 20-22 Minuten,
NT-proBNP 60-120 Minuten
Ist bei 24C°relativ stabil, aber der Zusatz von
Protease Inhibitoren wird empfohlen
50
49
BNP – Rolle
BNP – DCM Screening
Screening
BNP
Staging
Unterscheidung Respiratorisch vs Kardiogen
• NT-proBNP:
Dogs: Oyama MA et al. JAVMA 2008.
< 600 pmol/L (dog)
< 60 pmol/L (cat)
Cats: Connolly DJ et al. JAVMA 2008.
cTnI
ANP
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Oyama et al. AJVR (2007).
Dr. Sabine Riesen
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BNP – DCM Dobermann
Respiratorisch vs Kardiogen
329 Dobermänner
Grenzwert von 400 pmol/l
< 400 pmol/L:
400-800:
> 800 pmol/L:
Grenzwerte zur Unterscheidung respiratorisch vs
kardiogen bedingt:
Sensitivität von 76%
Spezifität von 78%
• NT-proBNP:
1,200 pmol/L (dog)1
220 pmol/L (cat)2
DCM unwahrscheinlich
DCM möglich
DCM sehr wahrscheinlich
54
ACVIM, Montreal, 2009
Gentests
1Oyama
et al. JVIM (2008)
2Conolly
et al. JVC (2009)
Gentests - Material
1-3 ml EDTA Blut. Die Blutprobe muss
hierzu weder zentrifugiert noch
eingefroren werden
Schleimhautabstrich
Kommerzielles Labor: NC State
University – K. Meurs
Preis – $51.00/Test
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Dr. Sabine Riesen
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Gentest – Boxer
Defekt im Striatin-Gen auf Chromosom 17
Dieser wurde für Boxer in USA validiert, diese
haben ein erhöhte Risiko Arrhythmie zu
entwickeln. Aussage für europäische Boxer ?
Striatin
Actin
% Control
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Gentest – Dobermann
non-boxer
control
heterozygot
ARVC
homozygot
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ARVC
? Fragen ?
USA – Mutation der Pyruvat-DehydrogenaseKinase Isoenzym 4 (PDK-4) auf Chromosom 14
Europa – Obige Mutation bisher nicht nachweisbar, dafür aber Mutation auf Chromosom 5
Eignung beider Gentests zZ noch unklar
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Dr. Sabine Riesen
60
15