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Ginkgo und Johanniskraut Von Inhaltsstoffen und anderen Unwägbarkeiten Dr. Mario Wurglics Institut für Pharmazeutische Chemie J.W. Goethe Universität Frankfurt/Main DPhG Osnabrück-Emsland 25.9.2013 „Rationale Phytotherapie“ Dr. Mario Wurglics Moderne Phytotherapie Nahrungsergänzungsmittel Phytopharmaka Rationale Phytotherapie reguläre Zulassung (§ 21 AMG) Indikationsbezogener Wirksamkeitsnachweis Belegte Unbedenklichkeit Dr. Mario Wurglics Homöopathika Traditionelle Phytotherapie vereinfachtes Registrierungsverfahren (§ 39a AMG) Tradierte Anwendung Wirksamkeit und Unbedenklichkeit werden daraus abgeleitet „Rationale Phytotherapie“ 1 Hypericum perforatum „Rationale Phytotherapie“ Dr. Mario Wurglics Johanniskraut • Johanniskraut gehört zu den bestuntersuchten Arzneipflanzen • Einzige pflanzliche Alternative zu chemisch-synthetischen Antidepressiva • Renaissance nach Umsatzeinbrüchen durch Aufnahme in Leitlinien • 17 Monopräparate in der Roten Liste • Zusätzlich noch Kombipräparate und Tees Dr. Mario Wurglics „Rationale Phytotherapie“ 2 Johanniskraut - Inhaltsstoffe • Phloroglucinole (2 – 5 %) - Hyperforin - Adhyperforin • Naphthodianthrone (0,1 – 0,3 %) - Hypericin - Pseudohypericin • Flavonoide (2 – 4 %) - Quercetin - Hyperosid - Rutin • Biflavonoide - Amentoflavon - Biapigenin • Proanthocyanidine - Procyanidin B2 • Phenylpropane - Chlorogensäure - Kaffeesäure „Rationale Phytotherapie“ Dr. Mario Wurglics Pathophysiologie der Depression Monoaminmangel-Hypothese - Gestörte Reizweiterleitung durch verminderte oder gesteigerte Neurotransmitterfreisetzung - Rezeptormodulation Neurotrophin-Hypothese - Mangel an neurotrophen Faktoren wie z.B. BDNF (brain-derived neurotrophic factor) - Veränderung der synaptischen Plastizität Endokrine Effekte - Gesteigerte Aktivität des HypothalamusHypophysen-Nebennierenrinden-Systems Dr. Mario Wurglics „Rationale Phytotherapie“ 3 Johanniskraut – Monoaminmangel-Hypothese Hyperforin Wiederaufnahmehemmung verschiedener Neurotransmitter durch Aktivierung von TRPC6 5-HT, NA, Dopamin, GABA, L-Glutamat Adaptive Veränderungen Down-Regulation von -Rezeptoren Up-Regulation von 5-HT2 und D1-Rezeptoren Direkte Beeinflussung der -Rezeptorendichte In vitro nachgewiesen für Hyperforin Dr. Mario Wurglics Wurglics et al. Clin. Pharmacokinet. 2006 Leuner et al. FASEB Journal 2007 „Rationale Phytotherapie“ Johanniskraut – Monoaminmangel-Hypothese Flavonoide Direkte Beeinflussung der -Rezeptorendichte In vitro nachgewiesen für Hyperosid Rezeptorscreening Inhibitorische Eigenschaften an D4-, M3-, M5- und 2-Rezeptoren Hemmung von MAO Quercetin, Kämpferol und Luteolin hemmen die MAO schwach. Dr. Mario Wurglics Wurglics et al. Clin. Pharmacokinet. 2006 „Rationale Phytotherapie“ 4 Johanniskraut – Monoaminmangel-Hypothese Hypericine Rezeptorscreening Inhibitorische Eigenschaften an 1- und 2sowie D3- und D4-Rezeptoren Adaptive Veränderungen Down-Regulation von -Rezeptoren Dr. Mario Wurglics Paulke et al. Chemical Monthly 2008 „Rationale Phytotherapie“ Johanniskraut – Neurotrophin-Hypothese Hyperforin Aktivierung von TRPC6 vergleichbar mit BDNF Aktivierung von CREB Schützt Neuronen vor Apoptose Synaptogenese Gesteigertes Dedritenwachstum Dr. Mario Wurglics Leuner et al. FASEB Journal 2007 „Rationale Phytotherapie“ 5 Johanniskraut – Endokrine Effekte Hypericine Hypothalamus-Hypophysen-NebennierenrindenAchse (HPA) Senkung des ACTH- und Cortisolspiegels im Tierversuch nach ca. 14 Tagen Flavonoide Hypothalamus-Hypophysen-NebennierenrindenAchse Senkung des ACTH- und Cortisolspiegels im Tierversuch nach ca. 14 Tagen Dr. Mario Wurglics „Rationale Phytotherapie“ Klinische Wirksamkeit von Johanniskraut-Extrakten Cochrane-Review Untersuchungen zur Wirksamkeit von JohanniskrautTrockenextrakt-Präparaten - 26 Studien gegen Placebo mit gesamt 3320 Patienten - 14 Studien gegen Standard-Antidepressiva mit gesamt 2283 Patienten Linde K, Mulrow CD, Berner M, Egger M. St John’sWort for depression. Cochrane Database of Systematic Reviews 2005, Issue 2. Art. No.: CD000448. DOI: 10.1002/14651858.CD000448.pub2. Dr. Mario Wurglics „Rationale Phytotherapie“ 6 Major depression Cochrane-Review - Wirksamkeit Johanniskraut-Extrakte vs Major depression Mild to moderate depression Placebo „Rationale Phytotherapie“ Dr. Mario Wurglics older antidepressants Cochrane-Review - Wirksamkeit Johanniskraut-Extrakte vs Standard-Antidepressiva Major SSRIs Dr. Mario Wurglics „Rationale Phytotherapie“ 7 Klinische Wirksamkeit von Johanniskraut-Extrakten Cochrane-Review – Weitere Ergebnisse • Johanniskraut-Präparate waren besser verträglich als chemischsynthetische Antidepressiva. • Die in den Studien eingesetzten Johanniskraut-Präparate waren von hoher Qualität. • Dosierungen in den Studien: 300 – 400 mg Extrakt: 2 Studien 500 – 600 mg Extrakt: 13 Studien > 900 mg Extrakt: 20 Studien „Rationale Phytotherapie“ Dr. Mario Wurglics Depression - Therapieoptionen Dr. Mario Wurglics http://www.depression.versorgungsleitlinien.de/ „Rationale Phytotherapie“ 8 Johanniskraut - Monographie Ph. Eur. 7 (2011) Hyperici herbae extractum siccum quantificatum Extraktionsmittel: Methanol od. Ethanol 50 – 80% Gesamthypericine: 0,1 – 0,3% Flavonoide: > 6% Hyperforin: < 6% „Rationale Phytotherapie“ Dr. Mario Wurglics Johanniskraut-Präparate - Marktübersicht Produkt Extraktgehalt DEV Auszugsmittel Dosis Esbericum 250 mg 4-7:1 Ethanol 50% 2x1 Hyperforat 250 mg 3,5-6:1 Ethanol 60% 3x1 Kira 300 300 mg 3-6:1 Methanol 80% 2x1 Jarsin 300 / Jarsin Rx 300 mg 3-6:1 Methanol 80% 3x1 Neuroplant 300 Novo 300 mg 3-7:1 Methanol 80% 3x1 Psychotonin 306 mg 5-8:1 Ethanol 50% 2x1 Cesradyston 425 mg 3,5-6:1 Ethanol 60% 2x1 Johanniskraut ratiopharm 425 mg 3,5-6:1 Ethanol 60% 2x1 Johanniskraut AL 425 mg 3,5-6:1 Ethanol 60% 2x1 Johanniskraut-CT 425 mg 3,5-6:1 Ethanol 60% 2x1 Neurovegetalin 425 mg 3,5-6:1 Ethanol 60% 2x1 Jarsin 450 450 mg 3-6:1 Methanol 80% 2x1 Dr. Mario Wurglics „Rationale Phytotherapie“ 9 Johanniskraut-Präparate - Marktübersicht Produkt Extraktgehalt DEV Auszugsmittel Dosis Neuroplant aktiv 600 mg 3-7:1 Methanol 80% 1x1 Laif 612 612 mg 5-8:1 Ethanol 50% 1x1 Jarsin 750 750 mg 3-6:1 Methanol 80% 2x½ Laif 900 900 mg 3-6:1 Ethanol 80% 1x1 Laif 900 Balance 900 mg 3-6:1 Ethanol 80% 1x1 „Rationale Phytotherapie“ Dr. Mario Wurglics Johanniskraut-Präparate - Marktübersicht Produkt Extraktgehalt DEV Auszugsmittel Dosis Johanniskraut Drag. SN 180 mg 4-6:1 Ethanol 60% 1x1 Kneipp Johanniskraut Drag. 300 mg Johanniskraut-Pulver 3x1 Zirkulin Johanniskraut Drag. 300 mg Johanniskraut-Pulver 3x1 Tetesept Johanniskraut K. 500 mg Johanniskraut-Pulver 2x1 Presssaft 3x10 mL Schoenenberger naturreiner Heilpflanzensaft Neurapas Remifemin plus Drag. 60 mg* 58 – 85 mg# 4,6-6,5:1 Ethanol 38% 3x2 3,5-6:1 Ethanol 60% 2x2 * Kombipräparat: +28 mg Baldrianwurzel-Extr. +32 mg Passionsblumenkraut-Extr. # Kombipräparat: +2,5 bis 5 mg Cimicifuga-Wurzelstock-Extr. Dr. Mario Wurglics „Rationale Phytotherapie“ 10 Johanniskraut-Präparate - Marktübersicht Hyperforingehalt verschiedener Produkte mg Hyperforin pro Arzneiform 12 10 ? 8 6 4 2 0 Jarsin / Kira Kneipp Tetesept 300 mg Pulver 500 mg Pulver 450 mg Extrakt Laif 612 612 mg Extrakt Laif 900 900 mg Extrakt „Rationale Phytotherapie“ Dr. Mario Wurglics Johanniskraut-Präparate - Marktübersicht Produkt Extraktgehalt DEV Auszugsmittel Dosis Johanniskraut Drag. SN 180 mg 4-6:1 Ethanol 60% 1x1 Kneipp Johanniskraut Drag. 300 mg Johanniskraut-Pulver 3x1 Zirkulin Johanniskraut Drag. 300 mg Johanniskraut-Pulver 3x1 Tetesept Johanniskraut K. 500 mg Johanniskraut-Pulver 2x1 Presssaft 3x10 mL Schoenenberger naturreiner Heilpflanzensaft Neurapas Remifemin plus Drag. 60 mg* 58 – 85 mg# 4,6-6,5:1 Ethanol 38% 3x2 3,5-6:1 Ethanol 60% 2x2 * Kombipräparat: +28 mg Baldrianwurzel-Extr. +32 mg Passionsblumenkraut-Extr. # Kombipräparat: +2,5 bis 5 mg Cimicifuga-Wurzelstock-Extr. Dr. Mario Wurglics „Rationale Phytotherapie“ 11 Johanniskraut – Wechselwirkungen Wechselwirkungen Aktivierung des Pregnan X Rezeptors Hyperforin induziert die Synthese der mRNA vom hepatischen und intestinalen CYP3A4 und vom intestinalen MDR1 => Beschleunigter Abbau über Aktivierung des CYP 450 Enzymsystems Klinisch relevant: Immunsuppressiva Antikoagulanzien HIV-Protease-Inhibitoren Zytostatika (Irinotecan,Imatinib) Relevanz umstritten: Orale Kontrazeptiva Digitoxin SSRIs „Rationale Phytotherapie“ Dr. Mario Wurglics Johanniskraut take home message Die Wirksamkeit des Extraktes ist nicht einen Inhaltsstoff zurückzuführen. Hyperforin, Flavonoide und eventuell die Hypericine sind an der antidepressiven Wirkung des Extraktes beteiligt. Johanniskrautextrakte besitzen bei leichten bis mittelschweren Depressionen eine vergleichbare Wirksamkeit wie chemisch-synthetische Antidepressiva. Voraussetzung für eine erfolgreiche Therapie ist der Einsatz von qualitativ hochwertigen Extrakten mit einem hohen Gehalt an wirksamkeitsbestimmenden Inhaltsstoffen in ausreichender Dosierung. Die Verträglichkeit und die Akzeptanz durch den Patienten sind unbestritten sehr gut. Relevante Arzneimittelinteraktionen müssen berücksichtigt werden. Rückfallprophylaxe! Dr. Mario Wurglics „Rationale Phytotherapie“ 12 GINKGO BILOBA Lebendes Fossil Ginkgo biloba Ginkgo biloba als „lebendes Fossil“: Hervorragende Überlebenschancen auch im 21-ten Jahrhundert Ginkgospezialextrakte ATC-Klassifikation (WHO) - Antidementiva Indikation nach Kommission E / European Scientific Cooperation of Phytotherapy (ESCOP) • primäre degenerative Demenz, vaskuläre Demenz oder Mischformen aus beiden • symptomatische Behandlung von arteriellen Durchblutungsstörungen • Vertigo und Tinnitus Dr. Mario Wurglics „Rationale Phytotherapie“ 13 Ginkgo biloba als Heilpflanze Zahlreiche Ginkgo biloba-Präparate außerhalb der Apotheke erhältlich. Gut pharmakologisch u. pharmakokinetisch charakterisiert ist nur der Ginkgotrockenextrakt nach EAB 7! Ginkgolide A, B, C 2,8 - 3,4 % Bilobalid 2,6 - 3,2 % Flavonoide 22 - 27 % Ginkgolsäuren < 5 ppm „Rationale Phytotherapie“ Dr. Mario Wurglics Gehirn – Funktion und Stoffwechsel Das Gehirn als Großverbraucher von Glukose und Sauerstoff • • 1 Billion Nervenzellen • Schnelle Aktionspotentiale (1 ms bei Nervenzelle vs. 10-20 ms im Muskel) • • 2% des Körpergewichts • Enormer Bedarf zellulär verfügbarer Energie in Form von ATP kann nur über oxidativen Stoffwechsel bereitgestellt werden Jede Nervenzelle kommuniziert über ca. 10.000 Synapsen mit anderen Nervenzellen. 70% des Glukoseverbrauchs Dr. Mario Wurglics Müller et al., Pharmazie in unserer Zeit 2009 „Rationale Phytotherapie“ 14 Gehirn – Funktion und Stoffwechsel Mitochondrien – Kraftwerke der Zelle „Rationale Phytotherapie“ Dr. Mario Wurglics Energiestoffwechsel, Hirnalterung und Demenz Beginn leichte kognitive Beeinträchtigung leichte/mittelgr./ schwere Demenz Altersbedingte verminderte enzymatische Inaktivierung von ROS Gesteigerter oxidativer Stress Verminderte ATP-Produktion Mitochondriale Funktion beeinträchtigt Neuritischer (und neuronaler) Verlust Reduktion von Acetylcholin Alter Dr. Mario Wurglics „Rationale Phytotherapie“ 15 Pathologische Hauptcharakteristika von Alzheimer Extrazelluläre Amyloid-Plaques Intrazelluläre neurofibrilläre Tau-Tangles „Rationale Phytotherapie“ Dr. Mario Wurglics Mitochondriale Dysfunktion als gemeinsame Endstrecke für Hirnalterung, Amyloid-Plaques und Tau-Tangles Membranfluidität, ROS Komplex Dr. Mario Wurglics Müller et al., Pharmazie in unserer Zeit 2009 „Rationale Phytotherapie“ 16 Energiestoffwechsel, Hirnalterung und Demenz Beginn leichte kognitive Beeinträchtigung Altersbedingte verminderte enzymatische Inaktivierung von ROS Gesteigerter oxidativer Stress Verminderte ATP-Produktion Mitochondriale Funktion beeinträchtigt Neuritischer (und neuronaler) Verlust Reduktion von Acetylcholin leichte/mittelgr./ schwere Demenz Weiterer oxidativer Stress Amyloid-Plaques Neurofibrilläre Tangles Mitochondriale Funktion beeinträchtigt Beeinträchtigte ATP-Produktion Neuroinflammation Massiver neuritischer (u. neuronaler) Verlust Alter Reduktion von Acetylcholin „Rationale Phytotherapie“ Dr. Mario Wurglics Ginkgo biloba – Pharmakologie [Abb.: Ude] Dr. Mario Wurglics Fehske et al., Pharmacol Res 2009; Ramassamy et al., Curr Alzheimer Res 2007 „Rationale Phytotherapie“ 17 Ginkgo biloba – Pharmakokinetik Flavonoide im ZNS nach oraler Gabe von 600 mg/kg EGb761® Isorhamnetin – Einmalgabe Isorhamnetin – Mehrfachgabe (8 d) ZNS-Bioverfügbarkeit der Metaboliten Quercetin, Isorhamnetin und Kämpferol überschreiten die Blut-Hirn-Schranke Mehrfach-Gabe führt zur Kumulation Dr. Mario Wurglics Rangel-Ordonez et al. Planta medica 2010 „Rationale Phytotherapie“ Ginkgo biloba – Pharmakokinetik Terpenlaktone im ZNS nach oraler Gabe von 600 mg/kg EGb761® Hirn Konzentration [ng/g] 150 Bilobalid Ginkgolid A 125 Ginkgolid B 100 75 50 25 0 0 Dr. Mario Wurglics 6 12 Ude et al. Planta medica 2010 18 24 „Rationale Phytotherapie“ 18 Ginkgo biloba – Pharmakokinetik Sind die wirksamkeitsbestimmenden Gb Inhaltsstoffe im ZNS verfügbar? „Rationale Phytotherapie“ Dr. Mario Wurglics Ginkgo biloba – Klinische Wirksamkeit bei Demenz versus 5+1 Studien aus ca. 1.100 identifiziert Einnahme von 240 mg/Tag 36 Studien identifiziert Unterschiedliche Dosierungen Beleg für einen Nutzen Kein Beleg für einen Nutzen The evidence that Ginkgo biloba has predictable and clinically significant benefit for people with dementia or cognitive impairment is inconsistent and unreliable. Aktivitäten des täglichen Lebens klinischer Gesamteindruck Hinweis für einen Nutzen kognitive Fähigkeiten psychopathologischer Zustand Lebensqualität der Angehörigen Dr. Mario Wurglics „Rationale Phytotherapie“ 19 Ginkgo biloba – Neben-/Wechselwirkungen Nebenwirkungen vs Placebo Gut verträglich; auf Placeboniveau vs Antidementiva Deutlich besser verträglich; bessere Einnahme-Compliance Erhöhtes Blutungsrisiko? Metanalyse zu Arzneibuchkonformen Ginkgo-Extrakten - Verbessert die Blutviskosität und damit die Durchblutung - Kein Einfluss auf die Thrombozytenfunktion und Gerinnungsparameter Kein erhöhtes Blutungsrisiko Kellermann et al., Pharmacotherapy 2011 Dr. Mario Wurglics „Rationale Phytotherapie“ Ginkgo biloba – Marktübersicht Apothekenpflichtige Präparate Produkt Tebonin 40, 80, 120, 240 SE Ginkgo Extraktgehalt 40 - 240 mg 40 mg Extrakt EGb 761® EGb 761® Max. Dosis 3x2–2x½ 3x2 Rökan 40, 80, 120 40 – 120 mg EGb 761® 3x2–2x1 Kaveri 40, 80, 120, 240 40 - 240 mg (LI1370®) 3x2–2x½ GinkobiI ratio 40, 80, 120, 240 40 - 240 mg EAB konform 3x2–2x½ Gingopret 40 mg EAB konform 3x2 Ginkgo-Maren 120 mg EAB konform 2x1 Ginkgo Stada 40 mg EAB konform 3x2 Ginkopur 40 mg EAB konform 3x2 40 - 240 mg EAB konform 3x2–2x½ Binko Dr. Mario Wurglics „Rationale Phytotherapie“ 20 Ginkgo biloba – Marktübersicht Andere Präparate Produkt Kurberg Ginkgo Kapseln Kneipp Ginkgo Ginseng plus Extraktgehalt Extrakt Max. Dosis 100 mg ? 1x1 mg+ ? 1x1 mg# ? 1x1 100 Doppelherz Ginkgo 50 Zirkulin Ginkgo 100 mg* ? 1x1 Abtei Ginkgo plus 100 mg§ ? 1x1 Aufzählung nicht vollständig! #Vitamin B1, B2, B6, B12, Pantothensäure, Folsäure, Niacin, Biotin, 40 mg Melissenblätterextrakt mg Ginseng-Extrakt, Vit. B1, B2, B6, B12, C *Vitamin B1, B2, B6, B12, Kupfer (1 mg) §Vitamin B , B , B , Folsäure, Niacin, 45 mg Grünteeextrakt 1 6 12 +50 „Rationale Phytotherapie“ Dr. Mario Wurglics Ginkgo biloba take home message Die pharmakologischen Effekte sind auf molekularer Ebene gut untersucht und stehen weiterhin im Fokus des wissenschaftlichen Interesses. Gute Bioverfügbarkeit der wirksamkeitsbestimmenden Inhaltsstoffe am Wirkort ZNS. Die Ergebnisse der klinischen Untersuchungen sind sehr heterogen, wobei die Wirksamkeit bei Demenzerkrankungen durch die StudienAuswertung des IQWiGs und auch durch zahlreiche internationale Studiendaten für die Spezialextrakte klar gezeigt wurde. Voraussetzung für den Therapieerfolg ist die Anwendung von qualitativ hochwertigen Präparaten in ausreichender Dosierung. Gute Verträglichkeit des Spezialextraktes, wobei weiterhin auf einen niedrigen Gehalt von Ginkgolsäuren zu achten ist. Dr. Mario Wurglics „Rationale Phytotherapie“ 21 Ginkgo & Johanniskraut – weitere Infos Pharmazie in unserer Zeit 2009 PZ Prisma 2011 [email protected] Dr. Mario Wurglics „Rationale Phytotherapie“ 22
