Os Bloqueadores Beta no peroperatório

Os Bloqueadores Beta no peroperatório
Paulo Ramos
FEEA – 2007
INTRODUÇÃO
A prevalência de doença cardiovascular, numa população
progressivamente idosa e proposta para cirurgias cada vez mais agressivas,
justificam a isquemia do miocárdio como a principal causa de morbilidade e
de mortalidade peroperatórias. A minimização destas complicações baseia-se
numa adequada avaliação pré-anestésica, no sentido da estratificação do
risco, seguida da tomada de medidas preventivas e terapêuticas adequadas.
Estas medidas podem ser cirúrgicas, como a angioplastia ou a
revascularização do miocárdio ou, farmacológicas, como por exemplo uso de
β-Bloqueadores. Estes têm aqui um papel importante, como fármacos que ao
provocarem um efeito simpaticolítico cardíaco podem prevenir ou tratar as
complicações cardíacas no peroperatório.
Neste texto discute-se as indicações dos β-Bloqueadores no periodo
peroperatório, ainda hoje alvo de controvérsia e receios que justificam o seu
pouco uso pelos anestesistas, embora os cardiologistas os utilizem vastamente
inclusive no tratamento da insuficiência cardíaca. Antes faz-se uma revisão
sobre a fisiologia dos receptores β para melhor entendermos a utilidade e
riscos deste grupo de fármacos.
FISIOLOGIA DOS RECEPTORES β
Existem descritos três tipos de receptores β (β1, β2 e β3). Estes, quando
estimulados pelas catecolaminas, libertadas pelas fibras pós-ganglionares
simpáticas ou pela medula supra-renal, sofrem uma internalização, activando
uma proteína sub-membranar Guanina-nucleótido (Proteína G). Esta proteína
apresenta três sub-tipos, consoante a especificidade da sua sub-unidade α,
que determinam activação de moléculas efectoras específicas e diferentes
tipos de resposta celular.
RECEPTORES β1
Existem sobretudo no coração e no aparelho justa-glomerular,
promovendo a libertação de Renina.
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Quando estimulados associam-se ao sub-tipo S da proteína G (Gs) que
tem a particularidade de activar a Adenil-Ciclase (AC) e a formação de AMPcíclico (cAMP). Nas células cardíacas o cAMP estimula a Proteína-cinase A
(PKA). Esta promove a libertação de Ca2++ pelo retículo sarcoplasmático e
consequentemente a contracção, assim como, a estimulação da bomba
Na+/K+ , com consequente aumento da captação celular do K+ e do potencial
de membrana.
Isto explica as acções inotrópica, cronotrópica, dromotrópica e
batmotrópica positivas dos receptores β1. Fig. A.
RECEPTORES β2
Existem nas fibras musculares lisas (vasos sanguíneos, brônquios, intestino
e útero) e no coração saudável numa percentagem de cerca 20% em
relação aos receptores β1. Estimulados, associam-se ao sub-tipo i da proteína
G (Gi) que inibe a Adenil-ciclase, desencadeando uma resposta oposta á dos
receptores β1. Por isso, nas fibras musculares lisas, estes receptores medeiam o
seu relaxamento. Nos cardiomiocitos, além da ligação á proteína Gi, os
receptores β2 quando estimulados também se podem ligar a um terceiro subtipo da proteina G, a proteína Gq, conduzindo á formação de segundos
mensageiros, o Diacilglicerol (DAG) e o Inositol-3-fosfato (IP3), que estimulam a
Proteína-cinase C (PKC). A PKC tem uma acção similar á PKA mas mais
discreta (Fig. A).Desta forma os receptores β2 desempenham uma acção
moderadora da função miocárdica, inibindo a sobre-estimulação simpática,
por acção da proteína Gi ou, defendendo-o da insuficiência por acção da
proteína Gq.
RECEPTORES β3
Existem em grande quantidade no tecido adiposo, onde medeiam a
lipólise.
No miocárdio normal encontram-se em quantidade desprezível (1 a 2
%), inibindo a função por estimulação da proteína Gi.
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O agonismo simpático aumentado sobre as células miocárdicas tem
várias consequencias.
Numa primeira fase, conduz a um esgotamento das proteínocinases
que se traduz numa dessensibilização dos receptores β, responsável pelo
fenómeno de taquifiláxia. Depois ocorre uma degradação dos receptores
(Down-regulation) e, numa fase crónica, a posterior morte do cardiomiocito.
Nas situações de stress sobre o coração, como a Noradrenalina
(neurotransmissor simpático) tem maior afinidade pelos receptores β1 que
pelos β2, estes últimos são poupados á destruição e aumentam a sua
proporção relativa. Na insuficiência cardíaca a relação β1/β2/β3 chega a ser
50/40/10 % respectivamente.
Assim se compreende a importância dos bloqueadores β1 selectivos no
tratamento da insuficiência cardíaca. Ao protegerem os receptores β1,
principais responsáveis pelo inotropismo, preservam a relação entre os três
tipos de receptores e evitam a morte dos cárdiomiocitos.
O antagonismo mantido dos receptores β produz um aumento do
número destes receptores (up-regulation), de modo que suspensão do
bloqueio tem que ser feita gradualmente devido ao maior risco de
taquiarritmias.
CLASSIFICAÇÃO DOS BLOQUEADORES β
Estes fármacos podem-se classificar segundo a solubilidade, o que
permite traçar o perfil farmacocinético.
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Lipossolúveis
Atravessam facilmente a barreira hemato-encefálica, o que justifica os
efeitos sedativos e sinérgicos com os depressores do SNC e com os opioides.
São metabolizados no fígado, diminuindo o metabolismo oxidativo da
lidocaína, do diazepam e da teofilina. Por outro lado, vêm o seu metabolismo
diminuído pela cimetidina.
De uma maneira geral têm uma semi-vida mais curta que os
hidrossolúveis, embora, devido á acumulação tissular, a duração do efeito seja
superior á respectiva semi-vida plasmática.
Hidrossolúveis
São pouco metabolizados, sendo excretados na urina na forma intacta.
Não possuem efeitos centrais e têm habitualmente semi-vida mais longas.
Mais frequentemente, os bloqueadores β classificam-se de acordo com
a afinidade para os diferentes tipos de receptores adrenérgicos, o que define
o seu perfil farmacodinâmico.
(Embora a administração de bloqueadores β na forma oral ou em colírio
, seja frequente no peroperatório, vamos privilegiar a administração aguda,
dando apenas exemplos de fármacos disponíveis para administração
endovenosa).
β - BLOQUEADORES NÃO SELECTIVOS
Antagonizam todos tipos de receptores β, provocando além dos efeitos
cardíacos, efeitos respiratórios (broncoespasmo) e metabólicos
(hipoglicemias).
PROPRANOLOL
Lipossolúvel, é o fármaco padrão ao qual se comparam todos os
bloqueadores β.
Possui efeito estabilizador de membrana o que aumenta as suas
potencialidades antiarrítmicas.
O bloqueio β2, particularmente quando agudo, aumenta as resistências
vasculares periférica e coronária, promovendo uma redistribuição do fluxo
coronário para as áreas isquémicas. Este efeito, aliado á diminuição do
consumo miocárdico de O2 por bloqueio β1, melhora a relação
aporte/demanda de O2, tornando o Propranolol particularmente indicado no
tratamento agudo do enfarte do miocárdio.
Outra indicação do Propranolol é o hipertiroidismo e o tratamento da
crise tireotóxica, justificado pela up-regulation dos receptores β nesta doença
e pelo efeito directo do Propranolol na inibição da conversão de T4 em T3.
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O Propranolol pode causar hipoglicemia, especialmente nos diabéticos,
pelo bloqueio dos receptores β2 que promovem a glicogenólise e
gliconeogénese.
SOTALOL
Fármaco hidrossolúvel, de eliminação exclusivamente renal e longa
semi-vida (10-20h).
O Sotalol apresenta a particularidade de efeito antiarrítmico classe III
(amiodarone-like), razão que o torna particularmente indicado no tratamento
das taquiarritmias ventriculares graves, sobretudo associadas a episódios
isquémicos.
β - BLOQUEADORES SELECTIVOS
Antagonizam principalmente os receptores β1. No entanto, esta cardioselectividade é relativa, atenuando-se á medida que a dose aumenta.
ATENOLOL
Hidrossolúvel, de eliminação renal e longa semi-vida (6-8h).
METOPROLOL
Lipossolúvel, de eliminação hepática e metade da semi-vida do
Atenolol.
Apresenta maior cardio-selectividade e efeito estabilizador de
membrana.
ACEBUTOLOL
Lipossolúvel, a metabolização hepática dá origem a metabolitos
activos. O principal metabolito é o Diacetolol, que tem um perfil
farmacodinâmico similar ao fármaco original, mas apresenta uma semi-vida 3X
superior (8-13h) e eliminação renal. Deste modo, o Acebutolol é melhor
tolerado na insuficiência hepática que na insuficiência renal.
Apresenta cardio-selectividade similar ao Atenolol e efeito estabilizador
de membrana como o Metoprolol.
O Acebutolol possui actividade simpaticomimética intrínseca (efeito
agonista/antagonista parcial) sobre os receptores β1, produzindo menos
bradicardia.
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ESMOLOL
Metabolizado pelas esterases eritrocitárias (não interferindo com as
colinesterases plasmáticas), apresenta um pico de efeito aos 6 min e uma
semi-vida de 9 min, o que o torna útil para titulação endovenosa no intraoperatório.
O Esmolol apresenta efeito estabilizador de membrana que justifica o
seu efeito no tratamento das arritmias supra-ventriculares.
LANDIOLOL
Desenvolvido recentemente no Japão, trata-se de um bloqueador β
com as mesmas caracteristicas fámacodinâmicas e indicações terapêuticas
do Esmolol, mas mais cárdioselectivo (β1/β2=255).
Hidrolisado rapidamente pelas carboxiesterases e pelas
pseudocolinesterases plasmáticas, tem o pico de efeito no 1º min e uma semivida de 4 min, razões que o tornam facilmente titulável e seguro.
BLOQUEADORES ADRENÉRGICOS MISTOS
Possuem afinidade para todos os receptores adrenérgicos (β e α)
LABETALOL
Trata-se de um antagonista β1 selectivo com acção bloqueante α. A
afinidade para os receptores β é 7 vezes superior á afinidade α, quando
administrado por via endovenosa e, 3 vezes superior quando administrado por
via oral, pelo que se torna relativamente seguro o seu uso nos asmáticos.
O Labetalol possui actividade simpaticomimética intrínseca, o que
compensa o efeito vasodilatador do bloqueio α 1.
INDICAÇÕES DOS BLOQUEADORES β
Conforme já foi possível antever, pelo mecanismo de acção e pelas
características famacodinâmicas de alguns bloqueadores β, as suas principais
indicações no período perioperatório são a profilaxia e o tratamento, da
hipertensão, das taquiarritmias e da isquemia miocárdica, eventos muitas das
vezes relacionados.
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Embora esteja comprovada a eficácia dos bloqueadores β1 no
tratamento da insuficiência cardíaca moderada a grave, a administração
aguda nestes doentes no contexto do peroperatório é desaconselhada, pelo
risco de descompensação e falência cardíaca.
CONTROLO HEMODINÂMICO
Os bloqueadores β permitem controlar os picos hipertensivos em
resposta á intubação traqueal ou ao stress cirúrgico, por bloquearem a acção
simpática sobre o coração, o eixo renina-angiotensina-aldosterona e a
libertação de Noradrenalina nos terminais simpáticos (por acção nos
receptores β2 pré-sinápticos). Isto é particularmente útil em doentes com
hipertensão mal controlada, no feocromocitoma, no hipertiroidismo, na
dissecção da aorta e em cirurgias com clampagem arterial.
O Esmolol, pela sua curta semi-vida e facilidade de titulação doseefeito, é o bloqueador β mais utilizado intra-operatoriamente ( o Landiolol
ainda não está disponível), quer para prevenção e tratamento da
hipertensão, quer para indução de hipotensão controlada, uma vez que
diminui o consumo de anestésicos e, ao atenuar a resposta neuro-endócrina,
reduz o consumo de opioides.
CONTROLO DAS TAQUIARRITMIAS
O efeito antiarrítmico dos bloqueadores β deve-se de uma maneira
geral, a uma diminuição do tónus simpático sobre o coração e consequente
deslocamento do balanço autonómico na direcção vagal e, de uma forma
específica, ao bloqueio da bomba Na+/K+, resultando isso num aumento do
período refractário. Estas características, comuns a todos os bloqueadores β,
classificam-os como antiarrítmicos classe II. Alguns têm também propriedades
estabilizantes de membrana similares aos classe I, como a lidocaína, inibindo
os canais de Na+ , outros têm ainda efeitos similares aos antiarrítmicos classe III,
tal como a Amiodarona, ao inibirem os canais de K+ e a repolarização.Por isso
a associação de bloqueadores β a outros antiarrítmicos pode provocar efeitos
sinérgicos, como bradicardia refractária e bloqueios graves na condução A-V.
Ao aumentarem o período refractário, os bloqueadores β como
antiarrítmicos classe II, lentificam os nódulos sinusal e A-V e também, diminuem
a ectopia. Deste modo são efectivos, no tratamento das taquicardias supraventriculares, no controlo da resposta ventricular ao flutter e á fibrilhação
auriculares e, na prevenção e tratamento das extra-sístoles ventricular.
CONTROLO DA ISQUEMIA MIOCÁRDICA
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TRATAMENTO DA ISQUEMIA
Depois de diagnosticadas e corrigidas as possíveis causas de isquemia
peroperatória, a administração aguda de bloqueadores β tem eficácia
comprovada no tratamento do enfarte agudo do miocárdio e das
complicações associadas. Isto deve-se á melhoria da relação
suprimento/demanda de O2 ao miocárdio, ao efeito antiarrítmico e ao efeito
de estabilização da eventual placa de ateroma (embora a trombose
coronária não seja a causa mais frequente de EAM peroperatório),
proporcionado por estes fármacos.
O incremento da relação suprimento/demanda de O2 provocado pelos
bloqueadores β, deve-se a uma diminuição da tensão da parede muscular e
á diminuição da frequência cardíaca, com consequente aumento do tempo
diastólico e da perfusão miocárdica.
O aumento do período refractário provocado pelos bloqueadores β e a
diminuição do estímulo simpático sobre o coração, atenua a tendência para
o aparecimento de arritmias ventriculares de reentrada junto da área
enfartada, contribuindo assim para a redução da morbilidade e mortalidade
pós-enfarte.
Os bloqueadores β diminuem o stress hemodinâmico sobre a placa de
ateroma, impedindo o seu desprendimento ou fragmentação. Alguns
bloqueadores β parecem diminuir a agregação secundária das plaquetas. O
Propranolol que é o fármaco mais estudado, acumula-se 30x mais nas
plaquetas que no plasma e apresenta efeitos inibitórios reversíveis,
provavelmente relacionados coma sua lipossolubilidade e o seu efeito
estabilizante de membrana.
PREVENÇÃO DA ISQUEMIA
Perante o que foi dito a respeito da eficácia dos bloqueadores β no
tratamento da isquemia miocárdica, é lógico pensar que, pelas mesmas
razões, estes fármacos também serão eficazes na prevenção de episódios
isquémicos e suas complicações, em doentes de risco.
Na verdade, a maioria dos trabalhos relativos ao uso profilático de
bloqueadores β no peroperatório são encorajantes quanto á diminuição da
morbilidade e da mortalidade. Diminuição esta, que parece prolongar-se
meses para além deste período, provávelmente resultado da diminuição da
resposta neuro-endócrina ao stress cirurgico provocada por estes fármacos.
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No entanto, esta aparente evidência tem que ser encarada com
alguma frieza. A utilização profilática de bloqueadores β é uma ideia
relativamente recente, ainda não generalizada na prática clínica, existindo
ainda poucos estudos, parte deles não controlados nem randomizados.
O American College of Cardiology/ American Heart Association
(ACC/AHA) Task Force, estabeleceu recentemente as recomendações para o
uso de bloqueadores β no peroperatório, em cirurgia não cardáca, com base
nos estudos publicados entre 2002 e 2006. Para isso criou um comité formado
por experts de 7 especialidades relacionadas com o peroperatório,
provenientes do sector académico, do público e do privado, sem ligações ou
interesses com a indústria farmacêutica. Este grupo analisou 23 artigos e um
abstrat, e estabeleceu 4 níveis de recomendações:
•
•
•
Classe I – Existe total concordância que a profilaxia é benéfica e
efectiva
Classe II – Existe divergência quanto á eficácia da profilaxia
Classe IIa – Maior o número de opiniões que apontam a favor da
eficácia
Classe IIb – A eficácia ou a utilidade da profilaxia tem dificuldade
em ser comprovada
Classe III - Existe total concordância que a profilaxia não é efectiva,
podendo ser prejudicial
A suportar cada recomendação associou-se ainda o peso da evidência
que foi classificada em 3 níveis:
• Nível de evidência A - A recomendação baseia-se em múltiplos estudos
controlados e randomizados
• Nível de evidência B – A recomendação baseia-se num só estudo
randomizado ou em estudos não randomizados
• Nível de evidência C – A recomendação baseia-se em casos clínicos ou
na opinião de alguns experts
As recomendações foram ainda submetidas á concordância das
sociedades americanas de cada uma das 7 especialidades e apresentam-se
na tabela 1.
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Podemos então afirmar que, apesar da existência de poucos estudos
randomizados, a utilização profilática de bloqueador β no peroperatório
parece ser útil e benéfica nos doentes cardíacos de alto risco ou com doença
coronária diagnosticada e, é sobretudo eficaz quando estes doentes são
submetidos a cirurgia vascular.
Os preditores de risco cardíaco definidos pela ACC/AHA apresentam-se
na tabela 2, considerando-se doente cardíaco de alto risco aquele que
apresenta pelo menos um critério major ou dois intermédios. No caso presente,
devemos excluir as situações clínicas em que a administração aguda dos
bloqueadores β está contra-indicada, nomeadamente a insuficiência
cardíaca (compensada ou não), os bloqueios A-V II e III grau.
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Depois de sabermos quais os doentes que mais poderão beneficiar da
profilaxia, interessa saber qual o bloqueador β mais eficaz e em que dose.
Da heterogeneidade dos estudos analisados, não se descobriu
nenhuma vantagem de um bloqueador β em particular, embora por questão
de segurança respiratória, a maioria dos estudos utilizassem bloqueadores β
selectivos. As doses utilizadas variaram, sendo as necessárias para o
mantimento de uma frequência cardíaca alvo entre 50-60 bat/min, sendo este
o objectivo que está na base da melhoria da relação suprimento/demanda
de O2 .
Para terminar, é obrigatório referir que nenhuma das recomendações
da ACC/AHA Task Force é suportada por uma forte evidência (nível A), o que
não lhes retira validade, apenas nos indica que são precisos mais estudos
randomizados e controlados, sim como um maior número de doentes
estudados, para que essas recomendações passem a directrizes e se
respondam a questões, tais como:
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Qual o início e duração da profilaxia ?
Qual o risco da descontinuação do bloqueio β profilático?
Qual o risco/benefício do bloqueio β juntamente com o bloqueio
epidural torácico?
Neste momento está a ser feito um grande estudo controlado sobre a
eficácia profilática dos bloqueadores β no peroperatório. Este estudo
denominado POISE (PeriOperative ISchemic Evaluation) abrange uma
população de 10000 doentes randomizados, está a decorrer em 100 hospitais
de 11 países e, até ao momento, já foram randomizados 2000 doentes.
•
•
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