docACETILCOLINA
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ACETILCOLINA
ACETILCOLINA ACETILCOLINA (ACh) DISTRIBUIÇÃO DA ACh • Bactérias, fungos, protozoários e plantas • Córnea, alguns epitélios ciliados, baço e placenta humana • Junção Neuromuscular • Sistema Neurovegetativo • Sistema Nervoso Central Estudos e usos de agentes colinérgicos • Toxinas • Terapia colinérgica: Alzheimer e miastenias • Pesticidas e armas químicas (organofosfatos) HISTÓRICO Miastenia grave Forma auto-imune: 50-125 pacientes/milhão Forma congênita e hereditária: - de 100 casos O 1º registro: chefe indígena Opechankanough (VA, EUA, 1550 e 1644) Clínico inglês Thomas Willis descreve pacientes com uma fraqueza muscular flutuante que ele denominou "paralysia spuria non habitualis" (1672) HISTÓRICO Miastenia grave ♀ de 30 anos: sintomas começaram por uma fadiga após leitura em voz alta e progrediram para fraqueza muscular generalizada, com queda das pálpebras, alterações da voz, da deglutição e dificuldade respiratória. A paciente faleceu oito anos após o início dos sintomas (Paris, 1868) A descrição mais completa ??: o neurologista alemão Heinrich Erb (1840-1921), na época denominada doença de Erb-GoldflamOppenheim ou Samuel Wilks (1877) HISTÓRICO 1921 – Otto Loewi demonstra a sinapse química no SNV “Vagusstoff” Metade da década de 30: Henry Dale e a transmissão sináptica neuromuscular (ACh) e Mary Walker e o uso de inibidores da acetilcolinesterase (fisostigmina e neostigmina) para reverter os sintomas da doença HISTÓRICO Miastenia grave 1936 – Otto Loewi e Henry Dale dividem o prêmio Nobel de Medicina e Fisiologia Harvey e col. descobrem que na miastenia a amplitude do potencial composto diminui rapidamente parecido com o padrão induzido pelo curare (1945-1960) Na década de 50, a timectomia como tratamento Changeux (Paris) e Miledi e Potter (Londres) usam a a-BGT para isolar os receptores (1971) HISTÓRICO Miastenia grave Fambrough e Drachman usam a a-BGT radioativa para marcar receptores em placas motoras humanas (1973) Patrick e Lindstrom injetam receptores pu- rificados em coelhos e observam os mêsmos sintomas (1973) O CONHECIMENTO ATUAL SÍNTESE Acetilcolina Colina Faz parte do complexo B de vitaminas Encontrada nos lipídeos de membrana Encontrada nos ovos, peixes, legumes (soja), grãos (trigo), nozes, carnes e verduras Acetil Coenzima A Sintetizada a partir do piruvato (glicólise) SÍNTESE e DEGRADAÇÃO Acetilcolina TERMINAL COLINÉRGICO ChT1- família dos transportadores de glicose dependente de Na+) TERMINAL COLINÉRGICO VAChT- antiporte, H+ SINAPSE COLINÉRGICA ACETILCOLINESTERASE Inibidores: Glaucoma Miastenia grave Atonias Inseticidas Arma química RECEPTORES Acetilcolina Nicotínicos Muscarínicos Várias subunidades (a, b, g, d, e) e subtipos 5 subtipos: M1-M5 RECEPTORES ACh RECEPTORES Receptores Nicotínicos de Acetilcolina (nAChRs) COOH NH2 Extracelular Intracelular TM1 TM2 TM3 TM4 RECEPTORES Subtipos de nAChRs nAChRs neuronais Heteroméricos nAChRs musculares Subunidades: a2-a6, b2-b4 Subunidades: a1, b1, g, d, e (a4)2(b2)3 (a1)2b1gd (a3)2(b4)3 nAChRs neuronais Hetero/Homoméricos Subunidades: a7-a10 (a7)5 (a4)2(b2)2a5 (a3)2b2b4a5 (a3)2(b4)2a5 RECEPTORES nAChRs RECEPTORES Junção Neuromuscular Subunidades: a1, b1, g, d, e (a1)2b1gd Junção Neuromuscular Junção Neuromuscular Miastenia grave (Myasthenia gravis) Desenvolvimento do SNC ChAT E4 E6 E8 E10 E12 E14 E16 E18 ADULT E4 E6 E8 E10 E12 E14 E16 E18 ADULT G GC DT GT Hb Imc ChAT IP Ipc MN MPv nBOR SLu SpL SpM TeO AChE AVT Cb G Hb Imc AChE IP Ipc MN MPv nBOR SLu SpL TeO Torrão et al., 2000 6 4 2 8 Ad ul t E1 E1 E1 E1 E8 E1 0 E6 E4 Intensity of labelling E3,5 Ganglia 4 3 2 1 0 a2 a3 a5 a8 E8 Torrão et al., 2000 b2 E8 E12 E8 E18 Optic tectum Intensity of labelling E4 E8 4 3 2 1 0 Torrão et al., 2000 a2 a3 a5 6 4 2 0 8 Ad ul t E1 E1 E1 E1 E8 E1 E6 a8 b2 E16 4 3 2 1 0 a2 a3 a5 8 Ad ul t E1 6 E1 4 E1 2 E1 E8 E1 0 a8 E6 E4 Intensity of labelling Cerebellum E17 Torrão et al., 2000 b2 b2 X AChE Britto et al., 2001 nAChRs X GABA Torrão & Britto 2001 Transporte axônico Lesão da retina Lesão do núcleo espiriforme lateral (SpL) Tecto óptico Retina SpL Efeito da lesão retiniana sobre a expressão da subunidade b2 dos nAChR Britto et al., 1994 Efeito da lesão retiniana sobre a expressão das subunidades a7 e a8 dos nAChR Efeito da lesão do SpL sobre a expressão das subunidades b2 e a5 dos nAChR no TeO Torrão et al., 1996 Retina - TeO SpL - TeO Regulação da expressão dos nAChRs Desaferentação colinérgica Tratamento com agonistas e antagonistas Aplicação de KCl Desaferentação colinérgica Lesão do núcleo semilunar (SLu) Lesão do (SLu) Torrão et al., 2000 Efeito da lesão do SLu sobre a expressão da subunidade a2 dos nAChR Torrão et al., 2000 Tratamento com agonistas e antagonistas nicotínicos In ovo e in vitro Nicotina e a-Bgt Efeito do tratamento in ovo com nicotina e a-Bgt sobre o desenvolvimento de neurônios colinoceptivos Expressão de a2 no SpL Expressão de a8 no TeO Torrão et al., 2003 Efeito do tratamento in vitro com nicotina e a-Bgt sobre a extensão de neuritos em células do tecto óptico em cultura Neuritic length (micrometers) 100 ** 80 60 NS 40 * 20 0 Control NIC BGT NIC+BGT Torrão et al., 2003 Efeito da aplicação de KCl sobre a expressão da subunidade a7 dos nAChR no córtex de rato Torrão et al., 2002 RECEPTORES Receptor Muscarínico de Acetilcolina (mAChRs) Subtipo M1 RECEPTORES Vias de Sinalização de mAChRs RECEPTORES RECEPTORES mAChRs Sistema Neurovegetativo Sistema Neurovegetativo Simpático Parassimpático Sistema Neurovegetativo Sistema Nervoso Central Sistema Nervoso Central Sistema Nervoso Central Doença de Alzheimer Sistema Nervoso Central Doença de Alzheimer Sistema Nervoso Central Vício em drogas
