Hep. C Nebenwirkungen (A. Maieron)

Probleme der HCV-Therapie Nebenwirkungsmanagement
Mondsee 18.4.2010
Andreas Maieron;
Liver unit
Innere Medizin 4,
Gastroenterologie & Hepatologie
Wovon reden wir? Maieron et al. Euro Surveill. 2010;15(8):pii=19492.
Durchhalten ist wichtig!
Liver Int. 2009 Nov 4.
Hepatitis C treatment completion rates in
routine clinical care
We identified 134 934 HCV-infected veterans of
whom 16 043 were prescribed treatment for HCV.
Among the 10 641(11.9%) veterans with >1 year
of follow-up, 2396 (1,78%) completed a 48-week
course
Nebenwirkungen der IFN/RBV Therapie
Fried, M. et al. N Engl J Med 2002;347:975-982
Nebenwirkungen von Interferon α plus Ribavirin
Zu Beginn der Therapie:
●
●
●
●
●
„Grippeartige“ Symptome
Fieber, Müdigkeit
Kopfschmerzen
Gelenks- und Muskelschmerzen
Übelkeit
Dauer meist etwa 2 Wochen
Ribavirin-bedingte Nebenwirkungen
●
●
Kumulation in Erythrocyten
–
evt. Hb-Abfall auf < 10 g/dl
–
Anämie bei ca. 10 % aller Pat.
Kumulation in Spermien und
Eizellen
–
Kontrazeption!
(potenziell teratogen)
Ribavirin
sichere Empfängnisverhütung …
bis
7 Monate
bis
4 Monate
…nach Therapieende
Interferon-bedingte Nebenwirkungen
PEG-IFN
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Fieber, grippeähnliche Symptome
Schlaflosigkeit
Übelkeit
Blutbildungsstörungen
Inappetenz, Gewichtsverlust
Haarausfall
Juckreiz
Knochen- und Muskelschmerzen
Verstimmungen, Psychosen
Schilddrüsenfunktionsstörungen
Lichen ruber, Psoriasis, Sarkoidose,…
Zeitlicher Verlauf
Nebenwirkung Interferon / Ribavirin
Schwergrad
Neutropenie /
Thrombopenie
grippeartige
Symptome
0
1
2
3
Anämie
Müdigkeit
4
5
6
psychische
Nebenwirkunge
n
7
8
9
IFN/Riba Therapie (Wochen)
10
11
12
Gründe für Non-Compliance
●
Nebenwirkungen
●
Wechselwirkungen mit Begleittherapie
Effizientes Nebenwirkungsmanagement
ist entscheidend !
Grippeähnliche Nebenwirkungen
hpts. zu Therapiebeginn
Fieber, Kopfweh,
Gelenks- und Muskelschmerzen,
Müdigkeit
Mexalen® (Paracetamol),
ev. anderes Schmerzmittel
Körperliche
Schonung
Management neuropsychiatrischer
Nebenwirkungen
Maßnahmen vor Therapie
●
●
●
neuro-psychiatrische Basisdiagnostik: psychiatrische
Eigenanamnese, Drogenanamnese, Familienanamnese,
Persönlichkeitsdiagnostik, Medikamentenanamnese
Eruierung psychosozialer Problemfelder: Berufsanamnese,
Krisenfelder, Kinder, Partnerschaftsberatung, etc.
Erörterung möglicher Nebenwirkungen von IFN-α
(Schlafstörungen, Depressionen, Gereiztheit, Suchtdruck,
etc.) vor und regelmäßig während der Therapie mit dem
Patienten (und wenn möglich mit einer Bezugsperson)
Psychiatrische Nebenwirkungen unter
Peg - INF-α
Am J Gastroenterol. 2009 Dec;104(12):2949-58. Epub
2009 Sep 29.
Depression während Interferontherapie
Therapie der Wahl:
SSRI – Therapie
z.B. Seropram® (Citalopram);
Seroxat® (Paroxetin)
Strategie I:
vor Beginn der antiviralen
Therapie mit antidepressiver
Therapie beginnen
Strategie II:
Erst beim Auftreten von
Symptomen mit
antidepressiver Therapie
beginnen
Can J Psychiatry. 2009 Sep;54(9):614-25. Managing depression during hepatitis C treatment.
Sockalingam S, Abbey SE.
Konzentrations-/Gedächtnisstörungen
Therapieoptionen
•
•
•
•
•
Schlafregulation
Antidepressiva
- SSRI: z.B. S-Citalopram
Paroxetin/Citalopram
- NRI: Reboxetin (Edronax)
10-20mg/Tag
20-40mg/Tag
2-8mg/Tag
Therapieüberwachung
Notwendige Untersuchungen
Blutbild (Hb, Granulozyten, Thrombozyten)
GPT/GOT
Leberfunktion
Blutzucker
TSH (Schilddrüse)
alle 4 - 6 Wochen
Hemoglobin (g/dL)
Hämoglobin während der Therapie
Wo
16
RBV 400 mg/d
15
RBV 800 mg/d
14
13
12
11
0
12
Therapie
24
36
Follow-up
48
Nebenwirkungen auf Blutbild
Verminderung der
Verminderung der
roten Blutkörperchen weißen Blutkörperchen
Verminderung der
Blutplättchen
Müdigkeit,
Schwäche
Erhöhte
Infektanfälligkeit
erhöhte
Blutungsneigung
Reduktion der
Ribavirindosis
Reduktion der
Interferondosis
Reduktion der
Interferondosis
Erythropoietin
G-CSF
Aliment Pharmacol Ther. 2010 Feb 18.
Review article: optimising SVR and the management of
haematological side effects of peginterferon/ribavirin antiviral
therapy for HCV - the role of epoetin, G-CSF and novel agents.
Macnicholas R, Norris S.
•Erythropoietic agents are effective in treating anaemia,
•preventing ribavirin dose reduction,
•improving patients' quality of life
•but the effect on SVR is not fully elucidated.
• G-CSF is effective in raising ANC,
•Eltrombopag may allow combination treatment in
patients with thrombocytopaenia
Hb-Abfall unter PegIFN + Ribavirin und SVR
●
●
●
Design: Subanalyse einer großen randomisierten
Studie (IDEAL-Studie) mit 3070 Patienten (alle
GT-1, Therapiedauer: 48 Wochen)
Fragestellung: Zusammenhang zwischen HbAbfall und SVR
Ergebnisse:
- Signifikanter Zusammenhang zwischen Anämie
und SVR:
- Hb-Abfall >3 g/l: SVR: 43,7%
p < 0,0001
- Hb-Abfall ≤3 g/l: SVR: 29,9%
Shiffman M et al. EASL 2009; Abstract 126
Anämie unter PegIFN + Ribavirin und SVR
AASLD Abstract # 1581 Teuber et al.
●
4130 Patienten in 285 Zentren
●
Anämie < 10g%
●
21% entwickelten Anämie
Nebenwirkungen auf Blutbild
Verminderung der
Verminderung der
Verminderung der
roten Blutkörperchen weißen Blutkörperchen
Blutplättchen
Müdigkeit,
Schwäche
Erhöhte
Infektanfälligkeit
erhöhte
Blutungsneigung
Reduktion der
Ribavirindosis
Reduktion der
Interferondosis
Reduktion der
Interferondosis
Erythropoietin
G-CSF
Infektionen haben keine Assoziation mit
Neutopenie
AASLD Abstract #33; Roomer et al.
●
●
●
●
Neutropenie bekannte und häufige NW der TX
Dosis - Reduktionen sind empfohlen ev. negative
Auswirkungen auf SVR
321 Patienten
Beseteht Zusammenhang zwischen Infektionen und
„Segmentkernigen“ ?
●
29,7% Seg. < 750 c/mcl
●
21,8 % der Patienten hatten Infektion
●
Keine Assoziation mit Seg; aber mit Zirrhose; DM,
Alter > 55y,
Dermatologische Nebenwirkungen während einer
Therapie mit Interferon plus Ribavirin
verstärktes Austrocknen
der Haut
trockene Haut, vermehrte
Schuppung, Juckreiz
Fettsalbe
Prove 2 Studie - Telaprevir Nebenwirkungen
N Engl J Med. 2009 Apr 30;360(18):1839-50.
PROVE 3: Adverse Events
AASLD Abstract # 66
McHutchison et al.
TVR-Arme
KontrollArm
(n = 114)
24 Wo
(n = 115)
48 Wo
(n = 113)
Kein RBV
(n = 111 )
Müdigkeit
56
67
61
46
Exanthem
18
37
45
29
Übelkeit
34
36
48
24
Pruritus
15
34
44
36
Diarrhöe
19
32
43
26
Adverse Events,* %
●
Grade 3 Rash bis 5%
Dermatologische Nebenwirkungen während einer
Therapie mit Interferon plus Ribavirin
Exanthem (Hautausschlag),
Juckreiz
lokales Steroid +
orales Antihistaminicum
systemisch Steroide +
Antihistaminicum (systemisch)
Interferon
und Ribavirin
absetzen??
SILEN-C1: Rapid Virologic Response With
Protease Inhibitor BI 201335 + PegIFN/RBV
Double-blind, placebo-controlled trial
Wk 4 BLQ (< 25 IU/mL)
92
90
84
Virologic Response (%)
100
80
Wk 12 BLQ (< 10 IU/mL)
91
82
84
146
69
60
42
40
16
20
0
n=
71
N/
F
gI V
e
P RB
143
5
33 D
1
20 g Q
I
B 0m
24
*LI, 3-day pegIFN lead-in.
146
69
5 I*
35 LI*
3
3
3
1 +L
01 D +
0
2
2 D
BI g Q
BI g Q
m
0
0m
4
2
2
1
71
/
N
F
gI V
e
P RB
143
35
3
01 QD
2
g
BI 0 m
24
35 LI*
35 LI*
3
3
1
+
01 D +
20 D
2
I
B gQ
BI g Q
m
0
0m
4
2
2
1
Sulkowski MS, et al. AASLD 2009. Abstract LB3.
SILEN-C1: Virologic Rebound and
Adverse Events
Adverse Events, %
Control
Arm
(n = 71)
240 mg
BI 201335
(n = 143)
240 mg
BI 201335 + LI*
(n = 146)
120 mg
BI 201335 + LI*
(n = 69)
Flu-like symptoms
40.8
34.2
31.5
33.3
Fatigue
31.0
25.3
23.8
21.7
Pruritus
9.9
30.1
28.0
26.1
Jaundice*
1.4
21.0
16.4
5.8
Mild
9.9
16.4
23.1
17.4
Severe
1.4
1.4
4.2
0
Rash
*LI, 3-day pegIFN lead-in.
Sulkowski MS, et al. AASLD 2009. Abstract LB3.
Phototoxizität / Rash
PI - Nebenwirkungen
Pat. Y. M.
Patientin Y.M.
Pat. Y.M.
Patientin Y.M.
●
Coombs positive autoimmunhämolytische Anämie
●
klinisch Symtomatisch
●
trotz Transfusionen Hb < 3,5g%
●
kein Ansprechen auf i.v. Steroid
●
3 x Plasmapherese
●
Therapie mit Rituximab 375mg/m2 einmalig
Pat: Y.M.
PCR vom 29.01.2010 negativ
Pat. Y.M.
Nebenwirkungen während einer Therapie mit
Interferon plus Ribavirin
Verstärktes Austrocknen
von Schleimhäuten
Nase
Augen
Atemwege
trockener Reizhusten
Coldistop®
Nasenöl
Oculotect®
Fluid-Augentropfen
?????
Depression Anämie
unspezifische
Hepatitis C
NW der Therapie
andere
Ursache
Müdigkeit
Antidepressiva
Ribavirindosis
reduzieren
Erythropoietin ?
Ribavirin
absetzen
Dosis
reduzieren
Therapie
absetzen
Ursache
behandeln
Therapie
fortführen
SVR Rates and Anemia