Referenzbereiche für Kinder und Erwachsene

Transcrição

Referenzbereiche für Kinder
und Erwachsene
Elecsys Schilddrüsentests
TSH, FT4, FT3, T4, T3, T-Uptake, FT4-index, Anti-TPO, Anti-Tg, Tg
Elecsys systems 1010/2010
MODULAR ANALYTICS E170
cobas e 411 und cobas e 601 Analysegeräte
Referenzbereiche
für Kinder und Erwachsene
Elecsys und cobas e Analysegeräte
Inhaltsverzeichnis
Page
1
Einleitung 4
2
Zusammenfassung 3
Testpersonen, Materialien und Methoden 4–5
3.1
3.2
3.3
4
Beschreibung der Referenzpopulationsgruppen
3.1.1Neugeborene, Kleinkinder, Kinder, Jugendliche 0-20 Jahre, Erlangen und
Leipzig 2003/2004/2007
3.1.2 Erwachsene, Leipzig 2003/2004 3.1.3 Schwangere, Essen/Hamburg 2004
3.1.4Referenzpopulation, wie angegeben für die Packungsbeilagen 1995/96
bis 1998 für fT4, T3, T4, T-Uptake, fT4-Index 2000/2001 3.1.5 Referenzpopulation für fT3, teilweise auch TSH, fT4
Analyseverfahren
Statistische Methoden
Ergebnisse und Diskussion 4.1
4.2
4.3
4.4
4.5
4.6
4.7
4.8
4.9
4.10
Parameterübergreifende Ergebnisse Thyreotropin, schilddrüsenstimulierendes Hormon - TSH
Freies Thyroxin – fT4
Freies Trijodthyronin – fT3
Trijodthyronin - T3
Thyroxin - T4
Thyroxin-Bindungsfähigkeit – Freier T4-Index – fT4I (T4/TBI)
Antikörper zu Thyreoperoxidase – Anti-TPO
Antikörper zu Thyreoglobulin – Anti-Tg
Thyreoglobulin - Tg
6–11
6
6
6–7
7
8
8–9
9
9–11
12–47
12
13–15
15–19
20–23
24–28
29–33
34–40
40–42
43–44
45–47
5
Schlussfolgerung
48
6
Literatur
49
Signifikante Ergänzungen und Änderungen sind durch eine Markierung am Rand gekennzeichnet.
3
Referenzbereiche
1Einleitung
Die Einführung eines neuen FT3 Tests im Jahr 2003 war Anlaß, für alle Schilddrüsentests,
die Roche für die Elektro-ChemiIuminescence Immunoassay Analysenautomaten
anbietet, Referenzbereiche für Kinder und Erwachsene zu bestimmen. Ergänzungen
finden sich insbesondere für die Referenzwerte bei Kindern, Jugendlichen und Schwangeren.
In diesem Zusammenhang werden die in den Packungsbeilagen angegebenen Referenzbereiche zusammen mit den neu ermittelten und weiteren, aus Labors verschiedener Länder
erhaltenen Referenzbereiche, hier zusammengestellt.
Alle verfügbaren Informationen über die Zusammensetzung der Kollektive sind beschrieben. Hieraus können ggf. Erklärungen für die teilweise vorhandenen Unterschiede
zwischen Referenzwerten abgeleitet werden.
Die jüngsten Diskussionen über die sinnvolle Diagnostik und Therapie von subklinischen
Schilddrüsenerkrankungen 1-10 gaben Anlaß, das Kollektiv der Erwachsen besonders zu
analysieren. In diesem Zusammenhang wird auf die Problematik von einheitlichen
Referenzbereichen für verschiedene Patientengruppen eingegangen.
Um die Referenzbereiche für Kinder zu aktualisieren und zu vervollständigen wurde 2007
eine neue Studie durchgeführt.
2
Zusammenfassung
Referenzbereiche aller Elecsys Schilddrüsenparameter sind für folgende Personengruppen
verfügbar:
• Kinder und Jugendliche aus Erlangen und Leipzig, Deutschland, (von Geburt bis
20 Jahre), als klinisch gesund in Bezug auf Schilddrüsenkrnakheiten charakterisiert
• Erwachsene aus Leipzig, Deutschland (Alter 20 bis 69 Jahre)
Abhängigkeiten von Alter, Geschlecht, Schilddrüsenvolumen und -dichte, Body-MassIndex, Thyreoglobulin, Albumin und Kontrazeptiva wurden für das Erwachsenenkollektiv
überprüft, und, soweit auffällig, separat ausgewiesen.
Dieses Kollektiv wurde in drei Stufen ausgewertet:
1) Einschluß aller als gesund angenommenen Blutspender
2) Ausschluß von Personen mit auffälligem sonographischem Befund (Schilddrüsenvolu
men und -dichte) und TSH Konzentrationen außerhalb des Referenzbereichs (ADVIA Centaur, Fa. Bayer)
3) Ein- und Ausschlußkriterien gemäß den Richtlinien der National Academy of Clinical Biochemistry (NACB) zur Ermittlung von Referenzintervallen bei TSH (diese wurden auf alle Parameter angewandt, außer für Anti-TPO, Anti-Tg und Tg, die nach eigenen Kriterien der NACB Richtlinien ausgewertet wurden).
•Gesunde schwangere Frauen aus Essen und Hamburg (1., 2. u. 3. Trimester).
Es sind auch ergänzende Referenzgruppen verfügbar, wie verwendet von medizinischen
Zentren oder Einsendelaboren in mehreren Ländern für Elecsys Schilddrüsenparameter
(Auswahlkriterien waren TSH, fT4, teilweise auch Autoantikörper, Anti-TPO oder
klinische Charakterisierung):
• Norwegen: Molde und Sandefjord für fT3.
• Österreich: Wien für TSH, fT4 und fT3.
• Deutschland: Hamburg, Heidelberg für TSH, fT4 und fT3.
• Schweden: Ergebnisse einer Studie zu EQALIS für TSH, fT4 und Anti-TPO.
Zusätzliche Ergebnisse für Patienten mit schweren nicht-thyroidalen Erkrankungen
(NTIs) und Dialysepatienten sind ebenfalls für fT3 und fT4 verfügbar.
Alle Gruppen werden detailliert in Kapitel 3.1 beschrieben; auf die Analyseverfahren wird
in Kapitel 3.2, auf die verwendeten statistischen Verfahren in Kapitel 3.3 eingegangen. Die
Kapitel 4.2 - 4.10 geben die individuellen Ergebnisse aller Gruppen, der entsprechenden
95 %igen Konfidenzbereiche und der Abhängigkeiten von potentiellen Einflussgrößen für
alle Schilddrüsentests wieder.
4
Referenzbereiche
Die auf dem Markt befindlichen Elecsys Schilddrüsentests haben sich seit Einführung
der Tests hinsichtlich Wertelage (Standardisierung) und Assayperformance nicht
verändert.
Die bisher in den Packungsbeilagen befindlichen Referenzbereiche für die zugrunde
liegenden Referenzkollektive bleiben weiterhin gültig.
Dieses Vorgehen wird dadurch begründet, daß die bisherigen Bereichsgrenzen durch
die 95 % Konfidenzintervalle der Referenzwerte (2,5 % und 97,5 % bzw. 95 %
Quantil) entsprechender Gruppen aus dem gut beschrieben Referenzkollektiv in
Leipzig abgedeckt werden.
Unterschiede zu den in den Elecsys Packungsbeilagen kommunizierten Referenzbereichen
und zu den Referenzwerten aus klinischen Zentren und Einsendelabors verschiedener
Länder sind mit großer Wahrscheinlichkeit durch die Zusammensetzung der Referenzkolletive - siehe Kapitel 3.1 - begründet.
Eine Analyse im Erwachsenenkollektiv mit multivariaten Verfahren für die Einflußfaktoren Alter und Geschlecht, sowie Alter und Einnahme von Kontrazeptiva, ergab folgende
Ergebnisse für eine Reihe der untersuchten Parameter:
• Abhängigkeit der Wertelage vom Geschlecht über alle Altersgruppen:
Signifikant (p < 0,05): FT4, FT3, T-Uptake
Nicht signifikant: TSH, T3, T4, FT4-Index
• Die Abhängigkeit der Wertelage vom der Einnahme von Kontrazeptiva über alle Altersgruppen:
Signifikant (p < 0,05): T3, T4, T-Uptake
Nicht signifikant: TSH, FT4, FT3, FT4-Index
Unter Verwendung aller Daten beurteilt die Multivarianzanalyse, inwieweit die kombinierte Wirkung der Faktoren Alter, Geschlecht und Medikation die Testergebnisse
beeinflussen. Selbst wenn kein solcher Zusammenhang vorliegt, kann die Univarianzstatistik dennoch eine statistisch signifikante Differenz für einzelne Gruppenvergleiche
aufzeigen.
Die nachfolgende Übersicht zeigt die Wirkungen von Einflußfaktoren auf die Wertelage
der getesteten Schilddrüsenparameter in den untersuchten Kollektiven, die mit univariaten Verfahren ermittelt wurden.
Zeichenerklärung: ⇑ = signifikant erhöhte Werte (p < 0,05 und tiefer); ⇓ = signifikant
erniedrigte Werte (p < 0,05 und tiefer); ⇔ = Werte unterscheiden sich nicht signifikant
voneinander (Median Test und Median Chi-Quadrat Test bzw. HSD Test).
TSH
fT4
fT3
T3
T4
T-upt.
fT4I
A-TPO
A-Tg
Tg
Geschlecht M. vs. F.
⇑
⇓
⇓
⇑
⇑
⇑
⇑
⇑
⇑
⇔
Alter 20 bis 69 Jahre
⇓
⇓
⇓
⇓
⇓
⇓
⇓
⇔
⇔
⇑
Männer 40–49 vs. 20–39 J.
⇓
⇓
⇔
⇔
⇔
⇔
⇔
⇔
⇔
⇑
Frauen 40–49 vs. 20–39 J.
⇓
⇔
⇔
⇓
⇓
⇓
⇔
⇔
⇔
⇑
Kontrazeptiva mit vs. ohne
⇑
⇔
⇔
⇑
⇑
⇑
⇑
⇔
⇔
⇔
TBG
⇔
⇔
⇔
⇑
⇑
⇑
⇔
⇔
⇔
⇔
Albumin
⇔
⇔
⇔
⇔
⇔
⇔
⇔
⇔
⇔
⇔
Obesity, BMI
⇔
⇔
⇔
⇔
⇔
⇔
⇔
⇔
⇔
⇔
2. Trim. vs. 1. Trim.
⇔
⇓
⇓
⇑
⇑
⇑
⇓
⇔
⇓
⇔
3. Trim. vs. 2. Trim.
⇔
⇓
⇓
⇑
⇔
⇑
⇓
⇔
⇔
⇑
⇔
⇔
⇔
⇔
⇔
⇔
⇔
⇓
⇓
⇓
⇑
⇔
⇔
⇔
⇔
⇔
⇔
⇔
⇔
⇓
Schwangerschaft
Referenzgruppen
NACB (GL3/4/5) vs. alle
GL2 TSH+Sono NAD vs.
alle
5
Referenzbereiche
3
Personengruppen, Materialien und Methoden
3.1Kollektivbeschreibung Im folgenden werden die Informationen
über die Probanden-/Patientengruppen, die für die Referenzbereichsangaben untersucht
wurden, zusammengefaßt. Dabei wurden neben den Kollektiven, die für die neusten
Untersuchungen in Erlangen und Leipzig, Essen und Hamburg untersucht wurden, auch
die in den Packungsbeilagen der jeweiligen Testparameter erwähnten Gruppen nochmals
mit aufgenommen.
3.1.1Neugeborene, Klein- Die Referenzbereichsberechnungen für die Schilddrüsenparameter erfolgten unter
Verwendung verbliebenen Probenmaterials (Serum und Plasma, entnommen zwischen
kinder, Kinder,
Jugendliche 0-20 Jahre, Mai und August 2003 sowie in Leipzig zwischen Januar und Juni 2006). Diese kombinierErlangen und Leipzig te Sammlung wird mit der Bezeichnung GEL-Gruppe in der Broschüre betitelt. Aus der
Untergruppe Erlangen waren darunter insgesamt 420 Proben, aus der Untergruppe
2003/2004/2007
Leipzig 1004 Proben Neugeborener, Kleinkinder und Jugendlicher beider Geschlechter
(Alter 0 – 20 Jahre) enthalten. Parameterabhängig werden zwischen 53 und 473 Proben in
jeder der GEL-Untergruppen gezeigt.
Die Ein- bzw. Ausschlusskriterien für beide Gruppen wurden gleichermaßen angewendet:
• keine vorhergehende oder akute Schilddrüsenerkrankung
• keine Intensivbehandlung
• keine postoperative medizinische Versorgung
• keine Familiengeschichte zu Schilddrüsenerkrankungen (Erlangen)
•keine Hormonerkrankungen oder schwere Nicht-Hormonerkrankungen, die die
Schilddrüsenfunktion beeinträchtigen könnten (Leipzig).
Das allgemeine Vorhandensein von Autoantikörpern war dagegen kein Ausschlusskriterium.
Messungen erfolgten für TSH, fT4, fT3, T3, T4, T-Uptake, Anti-TPO, Anti-Tg und Tg.
Der fT4-Index wurde aus dem Verhältnis T4 und T-Uptake (TBI) bestimmt.
3.1.2Erwachsene, Leipzig
2003/2004
Für die Referenzbereichsermittlung aller Schilddrüsenparameter 2003/2004 wurden im
Universitätsklinikum Leipzig, Deutschland, im Zeitraum von Mai bis August 2003
Serumproben von insgesamt 870 Blutspendern im Alter von 18 bis 60 Jahren eingesetz.
Für diese Proben liegen Informationen vor über: Alter, Geschlecht, Größe, Gewicht,
Anamnese zu familiären und früheren Schilddrüsenerkrankungen, Einnahme von
Kontrazeptiva und Zigarettenkonsum.
Messergebnisse liegen vor für: Schilddrüsenvolumen und -struktur, Blutdruck, Herzfrequenz, Blutbild, Fettstoffwechselparameter, Protein, Albumin und für alle Schilddrüsenparameter inklusive Autoantikörper und Thyreoglobulin.
Das Ein- oder Ausschlußkriterium TSH, wurde anhand der Ergebnisse eines kommerziell
erhältlichen Tests (ADVIA Centaur, Bayer, Deutschland) abgeleitet.
Es wurden die folgenden Gruppen gebildet – Beurteilung aller Schilddrüsentestparameter
•Gruppe GL1: Blutspender, nur Männer und Frauen: Alles getestete Blutspender – keine
Ausschlüsse.
•Gruppe GL2: Normaler Schilddrüsenultraschall (Volumen und Struktur), ADVIA
Centaur TSH innerhalb des Referenzbereichs.
•Gruppe GL3: Ein- und Ausschlusskriterien gemäß Guideline 22 der National Academy
of Clinical Biochemistry (NACB), USA 2002 – Recommendations on determining
reference intervals of TSH:2 Keine sichbaren oder ertastbaren Strumae, Anti-TPO-,
Anti-Tg-negativ (Bestimmung erfolgte auf Grundlage der Elecsys Testergebnisse),
Testpersonen mit persönlicher oder familienspezifischer Geschichte zu Schilddrüsenstörungen wurden ausgeschlossen, keine Medikation (ausgenommen Verhütungsmittel). Mit Ausnahme Antikörper sind keine weiteren Laborparameter abgedeckt!
6
Referenzbereiche
Zusätzlich für Thyreoglobulin:
•Gruppe GL4: Ein- und Ausschlusskriterien gemäß Guideline 48 der NACB, USA 2002
– Recommendations on determining reference intervals of Tg: TSH zwischen
0,5 – 2,0 mIU/L, Alter < 40 Jahre, Nichtraucher, Anti-TPO-, Anti-Tg-negativ (Bestimmung erfolgte auf Grundlage der Elecsys Testergebnisse), Testpersonen mit persönlicher
oder familienspezifischer Geschichte zu Schilddrüsenstörungen wurden ausgeschlossen.
Zusätzlich für Antikörper gegen Schilddrüsenperoxidase und Thyreoglobulin:
•Gruppe GL5: Ein- und Ausschlusskriterien gemäß Guideline 33 der NACB, USA 2002
– Recommendations on determining reference intervals of anti-TPO and anti-Tg: TSH
zwischen 0,5 – 2,0 mIU/L, Alte < 30 Jahre, keine Strumae, keine nicht-thyroidalen
Autoimmunerkrankungen (z.B. Lupus erythematodes oder Diabetes).
3.1.3Schwangere, Essen/
Hamburg 2004
Gruppe P: Frauen im 1., 2. oder 3. Trimester der Schwangerschaft.
Die Gruppe besteht aus 957 Proben gesunder schwangerer Frauen aus Essen (n = 436)
und 521 Proben gesunder schwangerer Frauen (< 40 Jahre) aus Hamburg, die eine
normale Schwangerschaft ohne Komplikationen erlebten.
Ausschlusskriterien für diese Gruppe:
Bekannte oder angenommene Schilddrüsenstörung oder Geschichte einer solchen, Ersatz
von Schilddrüsenhormonen, fT3-Konzentrationen < 3 pmol/L und fT4-Konzentrationen
> 22 pmol/L. Proben mit TSH-Konzentrationen außerhalb eines Bereichs von 0,1 bis
10 µIU/mL wurden bei beiden Gruppen ausgeschlossen.
Anzahl individueller Die nachfolgende Tabelle kombiniert die neu untersuchten drei Populationsgruppen
Testpersonen aus der (Kinder aus Erlangen, Erwachsene und Kinder aus Leipzig sowie Schwangere aus Essen
Referenzpopulation und Hamburg) und zeigt die Verteilung der Testpersonen nach Alter und Geschlecht für
die getesteten Parameter. Die in der Tabelle enthaltenen Daten bilden die Grundlage für
die Daten in den Abbildungen, welche die Altersabhängigkeit für die einzelnen Schilddrüsentests darstellen.
Männer
0  6 Tage
 6 Tage  3 Monate
 3  12 Monate
 1  6 Jahre
 6  11 Jahre
 11  20 Jahre
 20  30 Jahre
 30  40 Jahre
 40  50 Jahre
 50  60 Jahre
 60  70 Jahre
Frauen
0  6 Tage
 3  12 Monate
 1  6 Jahre
 6  11 Jahre
 11  20 Jahre
 20  30 Jahre
 30  40 Jahre
 40  50 Jahre
 50  60 Jahre
 60  70 Jahre
Total
0  6 Tage
 3  12 Monate
 1  6 Jahre
 6  11 Jahre
 11  20 Jahre
 20  30 Jahre
 30  40 Jahre
 40  50 Jahre
 50  60 Jahre
 60  70 Jahre
FT3
n
FT4
n
T3
n
T4
n
A-TG
n
TG
n
A-TPO
n
TSH
n
TUP
n
FTI
n
51
55
69
203
139
227
201
110
91
48
31
57
58
69
203
137
225
201
110
91
48
31
49
50
59
202
139
229
201
110
91
48
31
43
51
61
201
137
226
201
110
91
48
31
28
51
55
198
134
224
201
110
91
48
31
44
50
73
200
130
221
201
110
91
48
31
27
35
48
192
131
221
201
110
91
48
31
49
62
76
205
138
227
201
110
91
48
31
29
35
52
197
133
225
200
110
91
48
31
25
30
47
193
131
221
201
110
91
48
31
58
51
46
144
126
243
224
118
105
45
22
55
53
48
141
126
244
224
118
105
45
22
51
45
42
140
128
244
224
118
105
45
22
50
48
44
140
127
244
224
118
105
45
22
29
32
36
139
119
239
224
118
105
45
22
41
46
45
139
119
233
224
118
105
45
22
27
22
24
135
116
236
224
118
105
45
22
54
57
47
141
127
244
224
118
105
45
21
31
29
36
138
120
237
224
118
104
45
22
28
25
34
137
118
234
224
118
105
45
22
109
106
115
347
265
470
425
228
196
93
53
112
111
117
344
263
469
425
228
196
93
53
100
95
101
342
267
473
425
228
196
93
53
93
99
105
341
264
470
425
228
196
93
53
57
83
91
337
253
463
425
228
196
93
53
85
96
118
339
249
454
425
228
196
93
53
54
57
72
327
247
457
425
228
196
93
53
103
119
123
346
265
471
424
228
196
93
52
60
64
88
335
253
462
423
228
195
93
53
53
55
81
330
249
455
425
228
196
93
53
Tabelle 1
7
Referenzbereiche
3.1.4Kollektive für die
Angabe in den Elecsys
Packungsbeilagen
1995/96 bis 1998 für
fT4, T3, T4, T-Uptake,
fT4-Index 2000/2001
Anti-TPO, Anti-Tg,
Tg
Beschreibung der Kollektive, die den in den Packungsbeilagen der Elecsys Schilddrüsenparameter angegebenen Referenzbereichen zugrunde liegen:
•Die Studie wurde Ende 1997/Anfang 1998 zur Einführung eines überarbeiteten T4-Tests
und zur Validierung der Referenzbereiche durchgeführt, die 1995/1996 zum Zeitpunkt
der Einführung der Elecsys Systeme erhoben, oder teilweise von den Vorgängertests, den
Enzymun-Test Parametern, übernommen wurden.
Die Referenzkollektiv, das den Angaben in den gültigen Packungsbeilagen zugrunde
liegt, bestand aus Frauen und Männnern im Alter zwischen 25 und 60 Jahren, deren
Serumproben für Routineuntersuchungen in klinischen Zentren in Belgien, Japan und
Deutschland vermessen wurden.
Es handelt sich um Blutspender sowie um ambulante und stationäre Krankenhauspatienten. Die TSH Ergebnisse lagen für alle Proben im Normalbereich der entsprechenden
Routinemethode. Informationen über eventuelle Medikationen der Probanden lagen
nicht vor. Für die Gruppe der Frauen gab es keine Information über mögliche Schwangerschaften. die Anzahl der Proben, die je nach Testparameter von ca. 370 bis 2526
variierten, sind den Tabellen der entsprechenden kapitel für die einzelnen Tests zu
entnehmen. Messungen wurden durchgeführt für fT4, T3, T4 und T-Uptake. Der
fT4-Index wurde aus dem Quotienten T4 und T-Uptake ermittelt.
Gruppe U: Referenzkollektiv USA für T4 und fT4-Index: Pittsburgh; USA: Proben von
75 gesunden Krankenhausangestellten und von 45 klinisch als gesund charakterisierten
Personen. Lexington KY, USA: 155 Routineproben, bei denen die TSH Konzentration
zwischen 0,27 und 4,2 µIU/mL und fT4 Werte zwischen 12,0 und 23,0 pmol/L lagen.
Die Referenzkollektive für Anti-TPO, Anti-Tg und Tg (2000/2001) bestanden aus
Probanden, deren TSH und fT4 Konzentrationen im Referenzbereich lagen und deren
klinisches Erscheinungsbild keine Auffällikeiten für eine Schilddrüsenerkrankung
aufwies.
3.1.5Kollektive für fT3,
teilweise auch TSH,
fT4
Im Rahmen der Produkteinführung des Elecsys fT3 Tests, Best. Nr. 03051986, im Juli 2003,
wurden in verschieden klinischen Zentren in Norwegen, Österreich und Deutschland
lokale Referenzbereiche ermittelt, die uns freundlicherweise zur Veröffentlichung zur
Verfügung gestellt wurden.
Lokale Referenz
bereiche
• Gruppe N: Zusammengefaßtes Kollektiv, n = 604, Molde und Sandefjord, Norwegen: Einschlußkriterium: TSH Konzentrationen zwischen 0,3-3,6 mIU/L [Ergebnisse aus der Publikation von Bjoro et. al. 2000, „Health Study of Nord-Trondelag“ (HUNT) Studie]11 und fT4 Konzentrationen zwischen 11-22 pmol/L. Dieser fT4 Referenzbereich wird seit 1998 in Norwegen für die Elecsys Methode eingesetzt. Bei einigen Proben wurde das Kriterium, anti-TPO-negativ, angewandt. Anti-TPO Messungen lagen aber nicht für alle Proben vor. Dies gilt ebenfalls für Altersangaben. In Sandefjord handelt es sich um 237 ambulante Probanden; in Molde setzen sich die 367 Probanden zusammen aus ca. 30 % ambulanten Personen und 70 % stationären Patienten.
•
Gruppe DHH: Kollektiv Hamburg, Deutschland für fT3 und fT4 - n = 5366: Es handelt sich um ein Einsenderkollektiv eines großen kommerziellen Gemeinschaftslabors. Das Einschlußkriterium war: TSH-Konzentrationen zwischen 1-3 mIU/L. Weitere
Informationen über die Patienten wurden nicht bewertet. Dies entspricht einem sogenannten „Routinekollektiv“ wie es auch zu früheren Referenzbereichsermittlungen herangezogen wurde.
• Gruppe DHD: Kollektiv Heidelberg, Deutschland für fT3, n = 374 und fT4, n = 8608: Art des Labors und Einschlußkriterien für das Einsenderkollektiv siehe Gruppe DHH. TSH: Routineproben; persönliche Mitteilung
•
Gruppe A: Kollektiv Wien, Österreich für fT3, fT4 und TSH: Es wurden Proben von 127 klinisch charakterisierten, euthyreoten Patienten eingesetzt. Hauptkriterien waren: Anamnese, keine Schilddrüsen Medikation, Schilddrüsen Palpation unauffällig, TSH Konzentrationen im Referenzbereich der Routinemethode.
• Gruppe SE: Referenzbereichsermittlung durch EQALIS (External Quality Assurance in Laboratory Medicine in Sweden), Helsingborg/Boras und Västeras, Schweden für fT4 8
Referenzbereiche
TSH und Anti-TPO: Das Referenzkollektiv setzt sich zusammen aus:
157 bzw. 100 Blutspender in Västeras und Boras, 149 Frauen im Alter von 19-65 Jahren; 151 Männer im Alter von 18-67 Jahre in Helsingborg und gesundes
Krankenhauspersonal, n = 200.
Einschlußkriterien für diese Gruppe waren:
keine familiären Schilddrüsenerkrankungen, kein Struma, keine Medikamente außer Kontrazeptiva.
Die Auswertung für anti-TPO erfolgte nach den Richtlinien der NACB. TSH und fT4 wurde in einem anti-TPO-negativen Kollektiv ausgewertet.
• Thailand: 967 Proben von euthyreoten Probanden. Es liegen keine weiteren Informatio-
nen vor.
3.2 Analyseverfahren
Für die Referenszbereichsermittlung wurden die Roche ElektroChemiLumineszenz
ImmunoAssays, “ECLIA“, Elecsys TSH, fT4, fT3, T3, T4, T-Uptake, Anti-TPO, Anti-Tg
und Tg an Elecsys 2010, MODULAR ANALYTICS E170 und den cobas e Analysenautomaten unter Berücksichtigung der vorgegebenen Bedienungsanweisungen und der lokal
üblichen Qualitätskontrollrichtlinen eingesetzt.
Die Leistungsdaten der Tests sind in den Packungsbeilagen beschrieben. Der TSH Elecsys
Test entspricht nach der Definition von C. Spencer einem TSH Test der 3. Generation.12
Die Messmethodologie für die von Kindern und Erwachsenen in Erlangen und Leipzig in
den Jahren 2003 und 2007 genommenen Proben sowie der Proben der Schwangeren aus
Essen und Hamburg wird unten behandelt.
Für die Klassifizierung der Proben in Leipzig wurden TSH Messungen mit dem Test am
ADVIA Centaur der Firma Bayer verwendet.
Die klinisch-chemischen Laborparameter wurden mit Roche Testen gemessen.
Die sonographischen Untersuchungen der Schilddrüse wurden bei allen Probanden von
erfahrenen Ärzten am Ultraschall System, EUB-405 Plus, von Hitachi, ausgestattet mit
7,5 MHz linearem Schallkopf, durchgeführt.
Das Schilddrüsenvolumen wurde berechnet mittels: Länge x Weite x Tiefe x 0,479 (ml) für
jeden Schilddrüsenlappen. Das Vorliegen einer Struma wurde durch ein Schilddrüsenvolumen > 18 ml für Frauen und > 25 ml für Männer definiert.
Als homogenes Schilddrüsengewebe wurde ein Gewebe mit normalem Echo angenommen. Das Gewebe mit einem nicht-homogenen Echomuster, das kleine Läsionen oder
ausgeprägte Veränderungen der Schilddrüse erkennen ließ, wurde als inhomogen klassifiziert. Sichtbare Veränderungen durch Knoten wurden als Schilddrüsenknoten definiert.
Die Berechnung des Bodymass Index (BMI) erfolgte nach der Formel:
BMI = Gewicht [kg] / Größe2 [m]2 .
3.3 Statistische Methoden Untersuchte Population:
Häufigkeitstabellen und Balkendiagramme geben eine Übersicht über die untersuchte
Population.
Testdaten:
Die Abhängigkeit der Testergebnisse von den klinischen Parametern (Alter, Geschlecht,
Medikation) sowie den Messbedingungen (Studienort) ist in Streudiagrammen dargestellt.
Datenzusammenfassung:
Um eine breite Datengrundlage insbesondere für jugendliche Testpersonen erhalten zu
können, wurden die Daten aus zwei Quellen, Leipzig und Erlangen, kombiniert. Ein
Wilcoxon-Rangsummentest zur Evaluierung der statistischen Signifikanz der Testergebnisunterschiede zwischen zwei Zentren wurde durchgeführt.
9
Referenzbereiche
Ungefähr 50 % der 54 (9 Tests multipl. mit 6 Altersgruppen) Vergleiche dieser Zentren
wurden als sich statistisch signifikant unterscheidend festgestellt. Boxplots zur Untersuchung der Relevanz der beobachteten Unterschiede wurden ebenfalls erstellt.13 Man
entschied sich dazu, dass die bei diesen beiden Studienzentren beobachtete Situation
ebenfalls die echte Weltzielpopulation wiedergab. Als Folge daraus wurden die Quantile
aus zusammengefassten Daten abgeleitet.13, 14, 15
Altersabhängige Quantilkurven:
Altersabhängig wurden 2,5 %- und 97,5 %-Referenzlimits durch quantile Regression als
geglättete Kurve unter Verwendung des SAS V9.1 Systems festgelegt. Bei der quantilen
Regression handelt es sich um ein statistisches Verfahren zur Bestimmung und Durchführung der Inferenz über bedingte Quantilfunktionen.14, 15 Ein lineares Modell, welches
nichtganzzahlige Potenzen der erklärenden Altersvariablen nutzte, wurde für alle Tests
verwendet. Die Bestimmung basiert auf einer gewichteten Summe (wobei die Gewichtung
in Abhängigkeit von der Größenordnung der Quantile erfolgte) der Absolutwerte der
Restfehler; entsprechende Extremwerte werden geglättet. Bei Betrachtung der gesamten
Altersverteilung der Schilddrüsentests ist der größte Teil der Variation im Kleinkindstadium sowie im Stadium der frühen Adoleszenz zu finden. In diesem Regime profitieren wir
am meisten von der Glättung der quantilen Regressionskurven
Quantile:
Gemäß den Empfehlungen der IFCC werden nichtparametrische Quantile als Referenzwerte verwendet.16, 17 Zur Beurteilung der Zuverlässigkeit solcher Quantile wird zusätzlich
die Berechnung entsprechender Konfidenzlimits empfohlen. In dieser Broschüre wurden
zwei Ansätze zur Ableitung der Quantile und ihrer entsprechenden zweiseitigen Konfidenzlimits verwendet. Die nichtparametrischen Verfahren, wie eingeführt von Hahn und
Meeker18, mit SAS V 8.2.19 Quantilen, wurden als Ergebnis aus altersabhängigen quantilen
Regressionskurven erhalten. Insbesondere bei den Altersgruppenklassen der Jugendlichen
werden die Altersklassen-Spannweitenmitten zur Ableitung der betreffenden 2,5 %- und
97,5%-Referenzlimits sowie ihren entsprechenden Konfidenzlimits verwendet. Zur
Minimierung des Aktualisierungsaufwands wurden die klassenspezifischen Hahn-MeekerQuantile aber für die älteren Altersklassen beibehalten, da sie sich im Laufe der Jahre als
hilfreich erwiesen haben. Eine Kreuzprüfung hat belegt, dass die für diese Klasse auf
Grundlage der quantilen Regressionskurven abgeleiteten Quantile sowie die Hahn-Meeker-Quantile gut übereinstimmen.
Vergleich klinischer Gruppen:
Zur Evaluierung der Signifikanz der Unterschiede der Testergebnisse zwischen klinisch
definierten Gruppen wurde, wie angemessen, entweder ein Wilcoxon-Rangsummentest,
ein Median-Chi-Quadrat-Test oder ein Kruskal-Wallis-Test verwendet. Weil jedoch die
Probengrößen nicht biostatistisch erstellt wurden, sind die p-Werte lediglich beschreibend. Grafisch differenzierende klinische Gruppen sind mittels Streudiagramm dargestellt. Für multiple paarweise Vergleiche wurde der Tukey‘s-Studentized-Range-HSD-Test
verwendet.
Multivarianzmethoden:
Multivarianzmethoden wurden zur Untersuchung des kombinierten Einflusses des Alters
sowie der oralen Einnahme von Verhütungsmitteln auf das Testergebnis eingesetzt. Im
Besonderen entspricht die Situation einem randomisierten Komplettblockdesign mit
einem festen Blockfaktor (die Altersklasse) und einem festen Behandlungsfaktor (Verhütungsmittel). Der Fehlerterm zur Prüfung der Signifikanz der Behandlungseffekte ist die
Block-Behandlungs-Interaktion. Der verallgemeinerte Ansatz mit Linearmodell korrigiert
daher die Effekte einer altersabhängigen Häufigkeit der Testpersonen, die Verhütungsmittel einnehmen oder nicht, und die echten Effekte der Verhütungsmittel auf die Ergebnisebene der Testparameter wurden beurteilt.
Die kombinierten Effekte von Alter und Geschlecht auf die Testergebnisse wurden
ebenfalls mit Multivarianzmethoden untersucht. Wieder entspricht die Situation einem
randomisierten Blockdesign mit festem Blockfaktor (Altersklasse) und Behandlungsfaktor
(Geschlecht). Der Fehlerterm zur Prüfung des Behandlungseffekts (Geschlecht) ist die
Block-Behandlungs-Interaktion. Der verallgemeinerte Ansatz mit Linearmodell korrigiert
10
Referenzbereiche
daher die Effekte einer altersabhängigen Häufigkeit der Proben beiden Geschlechts und
zeigt die echten Effekte des Geschlechts auf die Ergebnisebene der Testparameter.
Zur statistischen Beurteilung der schwangerschaftsspezifischen Daten wurden die
Unterschiede zwischen den Trimestern unter Verwendung des Median-Chi-Quadrat-Tests
untersucht. Für den entsprechenden paarweisen Vergleich wurde ein Tukey‘s-Studentized-Range-HSD-Test (alpha = 0,05) durchgeführt. Eine Differenz wird statistisch als
signifikant beurteilt, wenn die gleichzeitigen 95 %-Konfidenzlimits der Differenz zwischen den Mittelwerten nicht Null beinhalten.
Terminologie
Referenzwertkollektiv: Stichprobe aus der Grundgesamtheit asymptomatischer Patientenproben. Das Referenzwertkollektiv ist die Grundlage für die Festlegung von Referenzbereichen.
Referenzbereiche / -werte: die Referenzbereiche sind gemäß Empfehlung der IFCC die
nicht parametrisch geschätzten 2,5 % und 97,5 % Quantile (= Perzentile) des Referenzwertkollektivs. Das 2,5 % Quantil bezeichnet den Wert für den gilt, daß 2,5 % der Daten
kleiner oder gleich diesem Wert sind; das 97,5 % Quantil bezeichnet den Wert für den
gilt, daß 97,5 % der Daten kleiner gleich dem Quantilswert sind. Gelegentlich werden die
Referenzwerte auch als Bereichsgrenzen bezeichnet, da sie den Referenzbereich begrenzen.
Referenzbereiche werden weiterhin gelegentlich auch als Zentralbereich (2,5 % der Daten
liegen unter- bzw. oberhalb dieses Bereichs) bezeichnet.
Konfidenzintervall: im gegebenen Kontext der Bereich um das geschätzte Quantil, der
den wahren Quantilswert mit einer gegebenen Überdeckungswahrscheinlichkeit beinhaltet. Das Konfidenzinter-vall verkleinert sich mit wachsender Stichprobengröße. Abbildung 1 zeigt die Lage der 95 % Konfidenzintervalle des 2,5ten, des 50ten (Median) und
des 97,5ten Quantils sowie des zwischen dem 2,5ten und 97,5ten eingeschlossenen
Referenzbereichs.
Überdeckungswahrscheinlichkeit: Die Überdeckungswahrscheinlichkeit bezeichnet die
Wahrscheinlichkeit, mit der der wahre Quantilswert von dem geschätzten Konfidenzintervall überdeckt wird. Gemäss einer Empfehlung der IFCC werden bei nicht-parametrischer Quantilsschätzung ausreichende Überdeckungswahrscheinlichkeiten von 95 % bei
Fallzahlen von 120 und mehr Referenzproben erreicht.
Häufigkeit
Referenzbereich (entspricht hier dem 95 % Zentralbereich)
min.
max.
2.5 %
Quantil
50 % (Median)
Quantil
97.5 %
Quantil
Konfidenzinterval
Konfidenzinterval
Konfidenzinterval
Konzentration des
Analyten
Abb. 1
11
Referenzbereiche
4
Ergebnisse und Diskussion 4.1Parameterübergreifen- Für das Blutspenderkollektiv aus Leipzig werden neben den Schilddrüsenparametern
de Ergebnisse
(siehe Kapitel 4.2-4.10) die altersabhängige Verteilung von Albumin, TBG und Schilddrüsenvolumen in den Streuplots der Abbildung 5 dargestellt. Eine Korrelation zwischen den
Schilddrüsenparametern und der Proteinkonzentration sowie des Bodymass Index wurde
nicht festgestellt. Informationen zu den Korrelationen der Konzentrationen der Schilddrüsentests zu den anderen hier dargestellten Parametern sind in den einzelnen Kapiteln
für die Tests beschrieben.
alle Blutspender - Leipzig
53
53
60
60
Schilddrüsenvolumen [mL]
50
50
45
45
43
43
40
40
38
38
Thyroxin bindendes Globulin (TBG) [mg/L]
35
35
1616
2222
2828
3434
40
40
45
46
Alter [Jahre ]
52
52
58
58
64
64
40
40
30
30
20
20
10
10
00
70
70
Pearson’s r = 0.381
20
20
25
25
30
30
35
35
40
40
40
40
30
30
20
20
10
10
20
20
25
25
30
30
35
35
40
40 45
45
Alter [Jahre ]
î Frauen
D Männer
50
50
55
55
60
60
65
65
70
70
Frauen
50
50
00
15
15
45
45
Alter [Jahre ]
50
50
55
55
60
60
65
65
70
70
Thyroxin bindendes Globulin (TBG) [mg/L]
Albumin [g/L]
48
48
50
50
50
50
40
40
30
30
20
20
10
10
00
15
15
20
20
25
25
30
35
40
45
45
50
55
55
60
60
65
65
70
70
Alter [Jahre ]
mit Kontrazeptiva
î ohne Kontrazeptiva
Abb. 2
Erklärungen zu den
nachfolgenden Kapiteln
12
Die folgenden Informationen gelten für jeden der getesteten Parameter:
•Altersabhängigkeit von Geburt bis 69 Jahre.
Jede Abbildung zeigt eine altersabhängige Darstellung der individuellen Daten der
Referenzgruppen Erlangen und Leipzig für Kinder, Jugendliche und junge Erwachsene
im Alter zwischen 0 und 20 Jahren sowie die individuellen Daten der Erwachsenengruppe Leipzig im Alter zwischen 20 und 69 Jahren.
Die Linien verbinden die Medianwerte und die 2,5 %- und 97,5 %-Quantile der
ausgewählten Altersgruppen der Kinder, Jugendlichen und Erwachsenen.
•Tabellen mit Daten aus allen beurteilten Testgruppen:
Eine Tabelle zeigt die Werte für alle analysierten Gruppen der betreffenden 95 %-Zentralbereiche und der entsprechenden 95 %-Konfidenzintervalle für 2,5 %-, Median und
97,5 %-Quantile (Ausnahme: Anti-TPO, Anti-Tg und Tg: Median und 95 %-Quantile).
Referenzbereiche
TSH Teste der 3. Generation dienen als Eingangsparameter zur Identifikation von
4.2Thyreotropin,
schilddrüsenstimulie- Schilddrüsen-dysfunktionen bei ambulanten Patienten. Mit TSH können leichte (subklirendes Hormon - TSH nische) Schilddrüsenhormonunter- und -überfunktionen nachgewiesen werden. Die
Prävalenz von abnormalen TSH Konzentrationen in Verbindung mit FT4 Konzentrationen im Normalbereich, die mit subklinischer Schilddrüsen- Über- und -Unterfunktion
assoziiert sind, ist in verschiedenen Studien mit ca. 10 % und 2 % beschrieben. Ein
Konsensus über einheitliche bzw. geeignete Diagnosealgorithmen und Therapiemaßnahmen steht noch aus.5–9
Tabelle 2 zeigt die Detailergebnisse für Erwachsene (inklusive Schwangere) und Kinder
verschiedener Altersgruppen, nach Geschlechtern unterschieden. Bei den Frauen wurde
zudem die Einnahme von Kontrazeptiva separat ausgewiesen.
Bei TSH werden in der Literatur unterschiedliche Bereichsgrenzen für Männer und
Frauen beschrieben.20 Diese Unterschiede wurden auch bei den vorliegenden Untersuchungen hochsignifikant in der nicht selektierten Gruppe GL1, (p < 0,01) und leicht
signifikant in der Gruppe GL2 (p = 0,048) festgestellt, allerdings nicht in der Gruppe GL3
(p = 0,414), die nach den Kriterien der NACB für TSH ausgewertet wurde. Die vorliegenden Daten geben keinen Anlaß für die Verwendung geschlechtsspezifischer Referenzbereiche.
Signifikante Unterschiede wurden in der Gruppe der Frauen mit und ohne Einnahme von
Kontrazeptiva gemessen (p = 0,048).
Der bisher in der Packungsbeilage angegebene Referenzbereich liegt innerhalb der 95 %
Vertrauensbereiche für die 2,5 % und 97,5 % Quantile und ist somit kompatibel mit den
neuen Ergebnissen.
Die Wahl der Ein- und Ausschlußkriterien beeinflußt die Weite des Bereichs teilweise
deutlich. Die untere Grenze des Referenzbereichs im untersuchten Kollektiv liegt, aufgrund der angewandten Ausschlußkriterien, (ADVIA Centaur TSH im Referenzbereich),
für die Untergruppe GL2 höher. Diese Gruppe unterscheidet sich aufgrund dessen
signifikant von GL1 (p < 0,01).
Die hier ermittelten Bereiche entsprechen denen, die im Jahr 2000 in einer multizentrischen Referenzwert Studie für Elecsys TSH in Spanien gemessen wurden - 0,57 mIU/L
(0,48-0,68 mIU/L) bis 3,65 mIU/L (3,41-3,90 mIU/L) 95% Zentralbereich (0,90 Konfidenzinterval der 2,5 % und 97,5 % Quantile), n = 168. Auch hier wurden die Proben über
TSH Konzentrationen im Referenzbereich einer anderen Methode ausgewählt.21
Das nach den Kriterien der NACB ausgewertete Kollektiv (GL3), bei dem außer für die
Autoantikörper keine Laborparameter, jedoch die Anamnese hinsichtlich persönlicher
und familiärer Schilddrüsenerkrankungen zugrunde liegt, zeigt dementsprechend tiefere
Grenzwerte. Es unterscheidet sich nicht signifikant von der GL1 Gruppe (p = 0,155).
Für TSH wurden keine Abhängigkeiten von TBG, Albumin und BMI im Kollektiv aus
Leipzig festgestellt.
Bei den Schwangeren läßt sich eine Tendenz der oberen Grenzwerte der Trimester vom 1.
bis zum 3. Trimester zu geringeren TSH Konzentrationen erkennen. Die Mediane unterscheiden sich nicht signifikant voneinander.
13
Referenzbereiche
4.2Thyreotropin,
schilddrüsenstimulierendes Hormon –
TSH (Forts.)
Abbildung 3 zeigt alle Daten der Kinder und Erwachsenen von Geburt an bis 69 Jahre mit
separaten Symbolen für männliche und weibliche Probanden.
Die hohen TSH Konzentrationen in den ersten Tagen nach der Geburt nehmen kontinuierlich mit dem Alter ab.
TSH (µlU/mL)
Die Medianwerte der Altersgruppen, wie in Gruppe GL1 gezeigt, unterscheiden sich
signifikant von Männern zu Frauen (p < 0,01) - Tabelle 2.
Alter
DDD Männer îîî Frauen
Abb. 3
14
Referenzbereiche
4.2Thyreotropin,
schilddrüsenstimulierendes Hormon –
TSH (Forts.)
95p KI
unten
(2.5%
Quant.)
µIU/mL
Elecsys TSH – Packungsbeilage
Erwachsene 20–69 Jahre
Gruppe GL1 (alle Blutspender)
L1 Männer alle
L1 Männer 20–39 J
L1 Frauen alle
L1 Frauen 20–39 J
L1 Frauen 40–69 J
L1 Frauen mit Kontrazept.
L1 Fr. mit Kontrazept. 20–39 J
L1 Frauen ohne Kontrazept.
L1 Fr. ohne Kontrazept. 20–39 J
Gruppe GL2 (TSH+SD–Sono NAD)
L2 Männer
L2 Frauen
Gruppe GL3 org (NACB Krit. für TSH)
L4 Männer
L4 Frauen
Gruppe P (Schwangere)
1. Trimester
2. Trimester
3. Trimester
Gruppe GEL KInder, Jugendliche
0–6 Tage
 3  12 Monate
 1  6 Jahre
 6  11 Jahre
 11  20 Jahre
Andere lokale Ergebnisse
Gruppe A (euthyr. Proben)
Gruppe GHD (Routineproben)
Gruppe N (HUNT Studie) Frauen
Gruppe N (HUNT Studie) Männer
Gruppe SE (EQALIS)
2.5%
Quant.
µIU/mL
0,27
95p KI
oben
(2.5%
Quant.)
µIU/mL
95 p KI
unten
(Median)
50%
Quant.
Median
95p KI
oben
(Median)
µIU/mL
µIU/mL
1,16
µIU/mL
95p KI
unten
(97.5%
Quant.)
µIU/mL
97.5%
Quant.
µIU/mL
4,20
95p KI
oben
(97.5%
Quant.)
µIU/mL
n
Jahr d.
Publ.
516
96/‘97
0,21
0,24
0,29
0,18
0,12
0,10
0,05
0,10
0,10
0,30
0,05
0,05
0,05
0,54
0,52
0,51
0,29
0,20
0,12
0,30
0,30
0,46
0,21
0,30
0,44
0,16
0,39
0,52
0,30
0,16
0,22
0,14
0,60
0,58
0,63
0,44
0,36
0,44
0,37
0,40
0,58
0,30
0,39
0,58
0,37
0,60
0,62
0,37
0,37
0,60
0,37
0,65
0,64
0,72
0,47
0,46
0,63
1,25
1,21
1,32
0,87
1,31
1,35
1,01
1,34
1,38
0,75
1,18
1,18
1,01
1,36
1,29
1,40
1,29
1,24
1,30
1,31
1,25
1,42
0,96
1,38
1,46
1,21
1,47
1,51
1,20
1,30
1,36
1,27
1,44
1,37
1,52
1,36
1,34
1,42
1,35
1,32
1,55
1,07
1,47
1,58
1,37
1,59
1,60
1,59
1,42
1,67
1,42
1,52
1,46
1,64
1,44
1,43
1,59
3,35
3,01
3,04
2,09
3,54
3,36
2,86
3,36
3,49
2,68
3,22
2,80
3,22
3,35
3,04
3,49
3,14
3,01
3,14
3,69
3,18
3,25
2,52
3,94
3,63
3,94
3,82
5,09
2,88
4,25
3,05
4,25
3,69
3,44
3,82
3,77
3,44
3,94
4,32
4,32
4,66
4,32
7,18
6,15
66,83
11,19
11,19
2,88
66,8
4,47
66,8
4,32
4,66
5,29
4,47
5,12
5,29
869
445
286
150
424
269
128
236
181
33
187
87
95
631
332
299
447
274
173
2004
2004
2004
2004
2004
2004
2004
2004
2004
2004
2004
2004
2004
2004
2004
2004
2004
2004
2004
0,21
0,21
0,11
0,33
0,35
0,21
0,48
0,41
0,29
1,37
1,38
1,32
1,48
1,52
1,42
1,61
1,60
1,59
3,99
4,10
2,78
4,59
4,10
3,15
5,80
4,80
7,08
418
369
170
2004
2004
2004
0,11
0,09
0,08
0,06
0,04
0,03
0,70
0,72
0,73
0,70
0,60
0,51
4,62
5,81
7,03
8,52
9,02
8,89
3,51
2,88
2,43
1,89
1,53
1,30
4,41
3,72
3,19
2,58
2,14
1,86
5,55
4,79
4,21
3,50
2,99
2,66
8,49
5,79
4,16
2,75
2,07
1,75
15,2
11,0
8,35
5,97
4,84
4,30
27,0
20,9
16,8
13,0
11,3
10,6
103
119
123
346
265
471
2007
2007
2007
2007
2007
2007
128
2003
70000
2000
2000
2003
0,3
0,27
0,30
0,30
0,59
1,5
3,3
4,20
3,60
3,40
3,72
Tabelle 2
Die Bereiche für die Kollektive, die uns von verschiedenen Regionen zur Verfügung gestellt
wurden, sind entsprechend der angewandten Ein- und Ausschlußkriterien im wesentlichen vergleichbar zu den Bereichen der Packungsbeilage (z. B. Gruppe GHD) bzw. den
entsprechenden Unterkollektiven der Blutspender aus Leipzig (z.B. Gruppe SE, bei der nur
anti-TPO-negative Proben eingesetzt wurden).
4.3 Freies Thyroxin – fT4 Die Tabellen 3a und 3b enthalten die Detailergebnisse für Erwachsene (inklusive Schwangere) und Kinder verschiedener Altersgruppen, unterschieden zwischen männlich und
weiblich. Bei den Frauen wurde zudem die Einnahme von Kontrazeptiva separat ausgewiesen.
Wie bei TSH werden auch für FT4 die in der Literatur beschrieben unterschiedlichen
Bereichsgrenzen für Männer und Frauen in den einzelnen Gruppen bestätigt. In den
Publikationen werden sowohl höhere als auch tiefere Werte für Männer im Vergleich zu
denen von Frauen beschrieben.20, 22 In unseren Untersuchungen wurden hochsignifikante
Unterschiede (p = < 0,01) in allen Gruppen (GL1, GL2 und GL3) gefunden. Männer
weisen in unserer Studie insbesondere für das 2,5 % Quantil und den Median signifikant
höhere Werte auf als Frauen. Dies wird durch das Kollektiv der Gruppe SE, EQALIS,
Schweden, bestätigt.
Bei fT4 werden die bisher in der Elecsys fT4 Packungsbeilage angegebenen Referenzbereiche, unter Berücksichtigung der 95 % Konfidenzbereiche der für Männer gefundenen
Bereiche, im wesentlichen bestätigt.
Das nach den Kriterien der NACB für TSH ausgewertete Kollektiv L3, bei dem außer für
die Autoantikörper keine Laborparameter, jedoch eine Anamnese hinsichtlich persönlicher und familiärer Schilddrüsenerkrankungen eingesetzt werden, zeigt dementsprechend
enger zusammenliegende Grenzwerte.
15
Referenzbereiche
4.3Freies Thyroxin
– fT4 (Forts.)
Die Gruppen des Kollektivs aus Leipzig unterscheiden sich nicht signifikant voneinander.
Weiterhin wurden keine signifikanten Unterschiede bei den Frauen mit und ohne
Einnahme von Kontrazeptiva festgestellt sowie keine Abhängigkeit von den TBG Konzentrationen, die im untersuchten Kollektiv gemessen wurden.
Bei den Schwangeren nehmen die fT4 Konzentrationen erwartungsgemäß mit dem
Gestationsalter ab. Die Mediane des 1., 2. und 3. Trimesters unterscheiden sich jeweils
hochsignifikant voneinander (p < 0,05).
Es gibt keinen signifikanten Unterschied zwischen den einzelnen Gruppen aus Leipzig.
95p KI
unten
(2.5%
Quant.)
pmol/L
Elecsys FT4 Packungsbeilage
L1 Männer alle
L1 Frauen alle
L1 Frauen 20–39 J
L1 Frauen 40–69 J
L2 Männer
L2 Frauen
Gruppe GL3 (NACB Krit. für TSH)
L4 Männer
L4 Frauen
1. Trimester
2. Trimester
3. Trimester
Gruppe GEL Kinder, Jugendliche
0–6 Tage
 3  12 Monate
 1  6 Jahre
 6  11 Jahre
 11  20 Jahre
Gruppe A (euthyr. Prob. 2003)
Gruppe GHH (Routineproben)
Gruppe SE (EQALIS) Männer
Gruppe SE (EQALIS) Frauen
2.5%
Quant.
pmol/L
12,0
95p KI
oben
(2.5%
Quant.)
pmol/L
95 p KI
unten
(Median)
50%
Quant.
Median
95p KI
oben
(Median)
pmol/L
pmol/L
16,0
pmol/L
95p KI
unten
(97.5%
Quant.)
pmol/L
97.5%
Quant.
pmol/L
22,0
95p KI
oben
(97.5%
Quant.)
pmol/L
n
Jahr d.
Publ.
801
1998
12,3
12,8
12,9
10,3
11,5
11,7
8,24
11,5
11,5
12,3
8,2
11,7
8,2
12,3
12,7
11,5
12,2
10,3
9,30
12,7
13,1
13,4
12,5
12,3
12,4
11,5
12,4
12,4
12,3
11,7
13,0
9,30
12,8
13,1
12,3
12,8
12,9
12,2
13,0
13,4
14,0
13,2
12,7
12,9
13,3
12,8
12,8
13,2
13,3
13,6
13,4
13,0
13,4
12,8
13,0
13,2
12,8
16,0
16,7
16,9
15,8
15,4
15,4
15,2
15,3
15,3
14,1
15,4
15,3
15,3
15,9
16,7
15,3
15,9
16,7
15,3
16,2
16,9
17,1
16,2
15,6
15,7
15,6
15,6
15,7
14,9
15,7
15,7
15,7
16,2
17,0
15,6
16,2
17,0
15,5
16,5
17,2
17,5
16,8
15,9
16,0
15,9
16,0
16,1
16,1
15,9
16,7
16,1
16,5
17,3
15,8
16,6
17,4
15,8
20,4
20,8
20,7
19,9
20,0
19,9
18,9
19,6
19,4
17,1
20,0
20,0
19,0
20,2
20,4
19,6
20,2
20,4
19,2
20,8
21,3
21,3
21,2
20,2
20,4
19,6
20,0
19,9
19,0
20,4
20,5
20,1
20,7
21,3
20,1
20,4
21,4
20,1
21,4
22,2
23,0
22,2
20,1
21,7
21,0
21,7
21,7
19,0
28,6
28,6
21,0
21,4
23,0
20,8
21,5
24,7
20,7
870
445
286
150
425
270
128
230
181
33
188
88
95
632
332
300
448
274
174
2004
2004
2004
2004
2004
2004
2004
2004
2004
2004
2004
2004
2004
2004
2004
2004
2004
2004
2004
11,8
9,18
6,95
12,1
9,63
8,39
12,4
10,0
9,31
15,1
12,6
11,6
15,4
12,9
11,9
15,7
13,1
12,3
19,2
16,1
14,8
19,6
17,0
15,6
21,4
18,0
17,8
418
369
169
2004
2004
2004
7,70
7,73
7,75
7,71
7,58
7,44
11,0
11,5
11,9
12,3
12,5
12,6
15,8
17,1
18,2
19,7
20,7
21,3
16,0
15,6
15,3
14,8
14,4
14,2
17,7
17,4
17,2
16,9
16,6
16,5
19,6
19,4
19,3
19,2
19,2
19,1
26,4
22,8
20,3
17,6
16,2
15,6
32,0
28,3
25,6
22,8
21,5
21,0
38,9
35,1
32,3
29,5
28,4
28,2
112
111
117
344
263
469
2007
2007
2007
2007
2007
2007
11,2
12,0
11,0
9,75
10,6
11,4
13,0
12,0
21,7
19,0
18,0
21,3
22,7
22,0
20,0
19,0
127
8608
5365
2003
2002
2004
2003
2003
11,5
13,0
13,0
15,7
22,4
20,0
21,0
Tabelle 3a – SI-Einheiten
Unter Anwendung der angeführten Ein- und Ausschlusskriterien entsprechen die Bereiche
für die Gruppen der verschiedenen Studienorte in den verschiedenen Ländern, die für
eine Evaluierung zur Verfügung standen. grundsätzlich den Bereichen, wie angeführt in
der Packungsbeilage (z.B. Gruppe GHH). Örtliche Unterschiede können beobachtet
werden.
16
Referenzbereiche
4.3Freies Thyroxin – fT4
(Forts.)
95p KI
unten
(2.5%
Quant.)
ng/dL
Elecsys FT4 Packungsbeilage
L1 Männer alle
L1 Frauen alle
L1 Frauen 20–39 J
L1 Frauen 40–69 J
L2 Männer
L2 Frauen
L4 Männer
L4 Frauen
1. Trimester
2. Trimester
3. Trimester
0–6 Tage
 3  12 Monate
 1  6 Jahre
 6  11 Jahre
 11  20 Jahre
Gruppe GHH (Routineproben)
Gruppe SE (EQALIS) Männer
Gruppe SE (EQALIS) Frauen
2.5%
Quant.
ng/dL
95p KI
oben
(2.5%
Quant.)
ng/dL
95 p KI
unten
(Median)
50%
Quant.
Median
95p KI
oben
(Median)
ng/dL
ng/dL
ng/dL
0,93
95p KI
unten
(97.5%
Quant.)
ng/dL
1,24
97.5%
Quant.
ng/dL
95p KI
oben
(97.5%
Quant.)
ng/dL
1,71
n
Jahr d.
Publ.
801
1998
0,95
0,99
1,00
0,80
0,89
0,91
0,64
0,90
0,90
0,95
0,64
0,91
0,64
0,95
0,99
0,90
0,94
0,80
0,72
0,99
1,01
1,04
0,97
0,95
0,97
0,89
0,97
0,97
0,95
0,91
1,01
0,72
0,99
1,01
0,95
0,99
1,00
0,94
1,01
1,04
1,09
1,02
0,99
1,00
1,03
0,99
0,99
1,03
1,03
1,05
1,04
1,01
1,04
0,99
1,01
1,02
0,99
1,24
1,30
1,31
1,23
1,20
1,20
1,18
1,19
1,19
1,10
1,20
1,19
1,18
1,23
1,30
1,19
1,23
1,30
1,19
1,26
1,31
1,33
1,25
1,21
1,22
1,21
1,21
1,22
1,16
1,22
1,22
1,22
1,26
1,32
1,21
1,26
1,32
1,20
1,28
1,34
1,36
1,30
1,23
1,25
1,24
1,24
1,25
1,25
1,24
1,30
1,25
1,28
1,34
1,23
1,29
1,35
1,23
1,58
1,62
1,61
1,55
1,55
1,55
1,47
1,52
1,51
1,33
1,55
1,55
1,47
1,57
1,59
1,52
1,57
1,58
1,49
1,62
1,65
1,65
1,65
1,57
1,58
1,52
1,56
1,55
1,48
1,58
1,59
1,56
1,61
1,65
1,56
1,59
1,67
1,56
1,67
1,72
1,79
1,72
1,56
1,68
1,63
1,68
1,68
1,48
2,22
2,22
1,63
1,67
1,79
1,62
1,67
1,92
1,61
870
445
286
150
425
270
128
230
181
33
188
88
95
632
332
300
448
274
174
2004
2004
2004
2004
2004
2004
2004
2004
2004
2004
2004
2004
2004
2004
2004
2004
2004
2004
2004
0,92
0,71
0,54
0,94
0,75
0,65
0,96
0,78
0,72
1,17
0,98
0,90
1,20
1,00
0,93
1,22
1,02
0,95
1,49
1,25
1,15
1,52
1,32
1,21
1,66
1,40
1,38
418
369
169
2004
2004
2004
0,60
0,60
0,60
0,60
0,59
0,58
0,86
0,89
0,92
0,96
0,97
0,98
1,23
1,33
1,41
1,53
1,61
1,65
1,25
1,21
1,19
1,15
1,12
1,10
1,38
1,35
1,33
1,31
1,29
1,28
1,52
1,51
1,50
1,49
1,49
1,49
2,05
1,77
1,58
1,37
1,26
1,21
2,49
2,20
1,99
1,77
1,67
1,63
3,02
2,72
2,51
2,29
2,20
2,19
112
111
117
344
263
469
2007
2007
2007
2007
2007
2007
0,87
0,93
0,85
0,76
0,82
0,89
1,01
0,93
1,69
1,48
1,40
1,65
1,77
1,71
1,55
1,48
127
8608
5365
2003
2002
2004
2003
2003
0,90
1,01
1,01
1,22
1,74
1,55
1,63
Tabelle 3b – Klassische Einheiten
17
Referenzbereiche
4.3Freies Thyroxin
– fT4 (Forts.)
Abbildung 4 zeigt alle Daten der Kinder und Erwachsenen von Geburt an bis 69 Jahre mit
separaten Symbolen für männliche und weibliche Probanden. Die höheren fT4 Konzentrationen in den ersten Monaten nach der Geburt gleichen sich denen der Erwachsenen ab
dem 2. Lebensjahr an.
Die Abhängigkeit der fT4 Wertelage vom Geschlecht ist statistisch signifikant für alle
Altersgruppen.
fT4 (pmol/L)
Die in der Gruppe GL1 dargestellten Mediane der Altersgruppen unterscheiden sich nur
bei den Männern hochsignifikant (p < 0,01) - siehe Tabelle 3a/b.
Alter
Abb. 4
Leipzig und
Schwangere:
TSH versus fT4
In Abbildung 5 sind für die jeweiligen Gruppen (GL1, GL2 und GL3) des Kollektivs aus
Leipzig sowie für die Schwangeren die fT4 Ergebnisse gegen die TSH Ergebnisse gleicher
Proben graphisch dargestellt. Die gestrichelten Linien entsprechen den 2,5 % und 97,5 %
Quantilen der Referenzbereiche aus den Packungsbeilagen. Der entsprechende 95 %
Zentralbereich ist grau unterlegt. Die durchgehenden Linien, bzw. die weißen Flächen
stellen die 95 % Zentralbereiche für TSH und fT4 der entsprechenden Gruppen dar. Bei
den Schwangeren entsprechen die Linien und die graue Fläche der Gruppe GL1, die weiße
Fläche stellt den Bereich des tiefsten 2,5 % und höchsten 97,5 % Quantils während der
Schwangerschaft dar.
Hier wird deutlich, wie durch die Anwendung verschiedener Ein- bzw. Ausschlußkriterien
für das Referenzkollektiv die Wertelage beeinflußt werden kann.
18
Referenzbereiche
Gruppe GL1 - alle Blutspender
(n = 870: 445 Männer D, 425 Frauen î)
100
100
100
100
10
10
1010
TSH [mU/L] log
Ref. Bereich 0.6-3.69
TSH [mU/L] log
4.3Freies Thyroxin – fT4
(Forts.)
11
0,1
0.1
0,01
0.01
Gruppe GL2 - TSH+Sono NAD
11
0.1
0,1
00
55
10
10
15
15
20
20
25
25
30
30
0.01
0,01
00
35
55
10
10
fT4 [pmol/L]
Gruppe GL3 - (TSH-NACB)
10
10
11
c
0.1
0,1
0.01
0,01
00
55
10
10
15
15
20
20
fT4 [pmol/L]
20
20
25
25
30
30
35
35
25
25
Schwangere
(î 1. Trim. n = 417, D 2. Trim. n = 368, í 3. Trim. 169)
100
100
TSH [mU/L] log - Linien GL1
TSH [mU/L] log
Ref. Bereich 0.40-3.8-GL1
100
100
15
15
fT4 [pmol/L]
30
30
10
10
11
0,1
0.1
0.01
0,01
35
35
00
55
15
15
25
25
fT4 [pmol/L] - Linien GL1
35
35
Abb. 5
Eine nicht-relevante Abhängigkeit (Pearson‘s r = -0,243) wurde zwischen TBG und fT4
beobachtet – siehe Abb. 6
Blutspender Leipzig
– fT4 zu TBG
Gruppe GL1
Frauen
3030
30
30
2525
20
20
fT4 [pmol/L]
fT4 [pmol/L]
2020
1515
1010
10
10
55
Pearson’s r = - 0.243
00
00
î FrauenFrauen
D Männer
10
10
20
20
30
30
40
40
00
50
50
TBG [mg/L]
00
10
10
20
20
30
30
40
40
50
50
î mit Kontrazeptiva
ohne Kontrazeptiva
Abb. 6
19
Referenzbereiche
4.4Freies Trijodthyronin Die Ermittlung von Referenzbereichen erfolgt meistens anhand von Proben ambulanter
und stationärer Krankenhauspatienten und Proben von kommerziellen Einsendelabors,
– fT3
bei denen TSH- und fT4-Werte im euthyreoten Bereich lagen.
Diese Patienten leiden oftmals an nicht-thyreoiden Erkrankungen, die jedoch die Schilddrüsenfunktion im allgemeinen und insbesondere die fT3-Konzentration beeinflussen
können. Dies könnte eine Erklärung für die bei verschiedenen Kollektiven aufgetretenen
unterschiedlichen Referenzbereiche sein, obwohl die gleiche fT3-Methode angewandt
wurde. Neben lokalen Unterschieden bei der Jodaufnahme ist auch der Gesamt-Gesundheitsstatus der involvierten Personen bestimmend für die Wertelage bei der Referenzbereichsfindung.
Für Elecsys fT3 wurden, aufgrund der Testumstellung, Referenzbereiche in mit unterschiedlichen Personengruppen zusammengesetzten Kollektiven ermittelt. Diese zeigen
unterschiedlich weite Bereiche - Tabellen 4a und 4b.
Tabellen 4a und 4b enthalten alle Detailergebnisse für gesunde Erwachsene (inklusive
Schwangere) und Kinder verschiedener Altersgruppen, unterschieden zwischen männlich
und weiblich. Bei den Frauen wurde zudem die Einnahme von Kontrazeptiva separat
ausgewiesen. Die Tabellen enthalten außerdem Ergebnisse von Routineproben aus
Einsendelabors verschiedener Regionen, Dialysepatienten und Patienten mit schweren
Allgemeinerkrankungen (Nicht-Schilddrüsen Krankheiten, Non-thyroid illness - NTI).
Die fT3 Ergebnisse der Mediane der Gruppen des Kollektivs aus Leipzig unterscheiden
sich nicht signifikant voneinander (p = 0,592).
Gruppe GHH (Routineproben), Blg..
Gruppe GHD (Dialysepat.), Beilage
MCE, NTI Patienten, Beilage
Gruppe GL1 (alle Blutspender) Blg final
L1 Männer alle
L1 Frauen alle
L1 Frauen 20–39 J
L1 Frauen 40–69 J
L2 Männer
L2 Frauen
L4 Männer
L4 Frauen
1. Trimester
2. Trimester
3. Trimester
0–6 Tage
 3  12 Monate
 1  6 Jahre
 6  11 Jahre
 11  20 Jahre
Gruppe N, alle
Gruppe N, SKKL+Molde
Gruppe N, SKKL (ambulant)
Tabelle 4a: SI-Einheiten
20
95p KI
unten
(2.5%
Quant.)
pmol/L
3,07
2.5%
Quant.
pmol/L
3,13
2,37
1,26
95p KI
oben
(2.5%
Quant.)
pmol/L
95 p KI
unten
(Median)
50%
Quant.
Median
95p KI
oben
(Median)
pmol/L
pmol/L
4,64
pmol/L
95p KI
unten
(97.5%
Quant.)
pmol/L
6,65
3,15
97.5%
Quant.
pmol/L
6,76
6,30
6,26
95p KI
oben
(97.5%
Quant.)
pmol/L
6,87
n
Jahr d.
Publ.
5366
211
94
2004
2003
2003
3,67
4,02
4,04
2,52
3,34
3,13
3,52
3,18
3,18
3,97
3,01
3,01
3,52
3,67
3,85
3,13
3,71
2,52
3,01
3,89
4,09
4,36
3,98
3,71
3,66
3,74
3,91
3,91
3,97
3,55
3,34
3,71
3,92
4,07
3,80
3,92
4,09
3,80
3,99
4,29
4,54
4,09
3,84
3,89
3,97
4,03
4,08
4,02
3,74
3,80
3,92
4,03
4,28
3,92
4,07
4,28
3,89
5,02
5,23
5,22
5,17
4,71
4,72
4,54
4,74
4,72
4,52
4,61
4,63
4,47
4,99
5,21
4,70
5,03
5,19
4,70
5,10
5,30
5,29
5,30
4,76
4,78
4,69
4,82
4,80
4,82
4,70
4,74
4,63
5,08
5,25
4,76
5,12
5,25
4,77
5,15
5,36
5,37
5,45
4,82
4,88
4,81
4,94
4,91
5,11
4,80
4,91
4,77
5,15
5,35
4,82
5,19
5,36
4,85
6,54
6,54
6,54
6,24
6,18
6,10
5,94
6,20
6,02
5,55
6,10
5,67
5,94
6,54
6,54
6,12
6,54
6,57
6,10
6,66
6,65
6,74
6,54
6,70
6,72
6,11
6,85
6,31
6,85
6,37
6,87
6,11
6,65
6,66
6,31
6,74
6,79
6,70
7,00
7,21
7,21
9,47
7,27
7,94
6,85
9,96
9,96
6,85
7,94
7,94
6,37
7,00
7,21
7,27
7,21
8,46
9,96
870
445
286
150
425
270
128
236
181
33
188
88
95
632
332
300
448
274
174
2004
2004
2004
2004
2004
2004
2004
2004
2004
2004
2004
2004
2004
2004
2004
2004
2004
2004
2004
3,60
3,08
2,44
3,78
3,21
3,09
3,87
3,28
3,19
4,75
4,02
3,80
4,80
4,09
3,90
4,87
4,18
3,99
5,84
5,25
4,73
5,97
5,45
5,03
6,22
5,75
6,36
416
368
169
2004
2004
2004
1,50
1,60
1,68
1,76
1,75
1,71
2,65
3,00
3,30
3,69
3,88
3,93
4,69
5,61
6,48
7,75
8,59
9,03
4,76
4,97
5,12
5,19
5,04
4,81
5,50
5,82
6,07
6,27
6,18
5,96
6,36
6,83
7,21
7,59
7,58
7,39
8,05
7,57
7,19
6,64
6,20
5,88
9,68
9,28
8,95
8,46
8,02
7,70
11,6
11,4
11,1
10,8
10,4
10,1
109
106
115
347
265
470
2007
2007
2007
2007
2007
2007
2,80
3,30
3,40
3,10
3,00
3,60
6,20
6,30
6,80
6,30
6,30
6,50
6,80
127
374
604
367
237
2003
2003
2003
2003
2003
4,79
3,30
4,50
4,80
Referenzbereiche
4.4Freies Trijodthyronin Signifikante Unterschiede wurden im Blutspenderkollektiv aus Leipzig insbesondere für
– fT3 (Forts.)
die untere Grenze des 95 % Zentralbereichs zwischen Männern und Frauen gefunden.
Geschlechtsunterschiede wurden in Veröffentlichungen sowohl als signifikant als auch
nicht signifikant gefunden.20, 22 In unseren Untersuchungen wurden hochsignifikante
Unterschiede (p < 0,001) in allen Gruppen: GL1, GL2 und GL3 (NACB) gefunden.
Männer weisen in unserer Studie, insbesondere für das 2,5 % Quantil und den Median,
signifikant höhere Werte auf als Frauen.
Frauen, die Kontrazeptiva nehmen, weisen geringfügig höhere Werte auf als Frauen, die
keine Kontrazeptiva einnehmen (p = 0,092).
Bei den Schwangeren nehmen die fT3 Konzentrationen erwartungsgemäß mit dem
Die Bereiche der Kollektive, die uns von verschiedenen Regionen zur Verfügung gestellt
wurden, sind entsprechend der angewandten Ein- und Ausschlußkriterien im wesentlichen vergleichbar zu dem Bereich für die Gruppe GHH (Einsendelabor), der ebenfalls in
der Packungsbeilage angegeben ist.
Regionale Unterschiede bzw. Unterschiede durch die zufällige Zusammensetzung der
Referenzgruppen sind erkennbar.
Gruppe GHH (Routineproben), Blg..
Gruppe GHD (Dialysepat.), Beilage
MCE, NTI Patienten, Beilage
Gruppe GL1 (alle Blutspender) Blg final
L1 Männer alle
L1 Frauen alle
L1 Frauen 20–39 J
L1 Frauen 40–69 J
L2 Männer
L2 Frauen
L4 Männer
L4 Frauen
1. Trimester
2. Trimester
3. Trimester
0–6 Tage
 3  12 Monate
 1  6 Jahre
 6  11 Jahre
 11  20 Jahre
Gruppe N, alle
Gruppe N, SKKL+Molde
Gruppe N, SKKL (ambulant)
95p KI
unten
(2.5%
Quant.)
pg/mL
2,00
2.5%
Quant.
pg/mL
2,04
1,54
0,82
95p KI
oben
(2.5%
Quant.)
pg/mL
2,08
95 p KI
unten
(Median)
50%
Quant.
Median
95p KI
oben
(Median)
pg/mL
pg/mL
3,02
pg/mL
95p KI
unten
(97.5%
Quant.)
pg/mL
4,33
2,05
97.5%
Quant.
pg/mL
4,40
4,10
4,08
95p KI
oben
(97.5%
Quant.)
pg/mL
4,47
n
Jahr d.
Publ.
5366
211
94
2004
2003
2003
2,39
2,62
2,63
1,64
2,17
2,04
2,29
2,07
2,07
2,58
1,96
1,96
2,29
2,39
2,51
2,04
2,42
1,64
1,96
2,53
2,66
2,84
2,59
2,42
2,38
2,43
2,55
2,55
2,58
2,31
2,17
2,42
2,55
2,65
2,47
2,55
2,66
2,47
2,60
2,79
2,96
2,66
2,50
2,53
2,58
2,62
2,66
2,62
2,43
2,47
2,55
2,62
2,79
2,55
2,65
2,79
2,53
3,27
3,40
3,40
3,37
3,07
3,07
2,96
3,09
3,07
2,94
3,00
3,01
2,91
3,25
3,39
3,06
3,27
3,38
3,06
3,32
3,45
3,44
3,45
3,10
3,11
3,05
3,14
3,12
3,14
3,06
3,09
3,01
3,31
3,42
3,10
3,33
3,42
3,10
3,35
3,49
3,50
3,55
3,14
3,18
3,13
3,22
3,20
3,33
3,12
3,20
3,11
3,35
3,48
3,14
3,38
3,49
3,16
4,26
4,26
4,26
4,06
4,02
3,97
3,87
4,04
3,92
3,61
3,97
3,69
3,87
4,26
4,26
3,98
4,26
4,28
3,97
4,34
4,33
4,39
4,26
4,36
4,37
3,98
4,46
4,11
4,46
4,15
4,47
3,98
4,33
4,34
4,11
4,39
4,42
4,36
4,56
4,69
4,69
6,16
4,73
5,17
4,46
6,48
6,48
4,46
5,17
5,17
4,15
4,56
4,69
4,73
4,69
5,51
6,48
870
445
286
150
425
270
128
236
181
33
188
88
95
632
332
300
448
274
174
2004
2004
2004
2004
2004
2004
2004
2004
2004
2004
2004
2004
2004
2004
2004
2004
2004
2004
2004
2,34
2,01
1,59
2,46
2,09
2,01
2,52
2,14
2,08
3,09
2,62
2,47
3,12
2,66
2,54
3,17
2,72
2,60
3,80
3,42
3,08
3,89
3,55
3,27
4,05
3,74
4,14
416
368
169
2004
2004
2004
0,98
1,04
1,10
1,15
1,14
1,11
1,73
1,95
2,15
2,41
2,53
2,56
3,05
3,65
4,22
5,05
5,59
5,88
3,10
3,23
3,33
3,38
3,28
3,13
3,58
3,79
3,95
4,08
4,02
3,88
4,14
4,44
4,69
4,94
4,93
4,81
5,24
4,93
4,68
4,33
4,03
3,82
6,30
6,04
5,83
5,50
5,22
5,01
7,58
7,40
7,25
7,01
6,76
6,56
109
106
115
347
265
470
2007
2007
2007
2007
2007
2007
1,82
2,15
2,21
2,02
1,95
2,34
4,04
4,10
4,43
4,10
4,10
4,23
4,43
127
374
604
367
237
2003
2003
2003
2003
2003
3,12
2,15
2,93
3,12
Tabelle 4b: Klassische Einheiten
21
Referenzbereiche
4.4Freies Trijodthyronin Abbildung 7 zeigt alle Daten für Kinder und Erwachsene ab Geburt bis 69 Jahren mit
separaten Symbolen für männliche und weibliche Probanden.
– fT3 (Forts.)
Die Abhängigkeit der fT3-Konzentrationen vom Geschlecht ist bei allen Altersgruppen
statistisch signifikant.
fT3 (pmol/L)
Die Medianwerte der Altersgruppen, wie in Gruppe GL1 gezeigt, unterscheiden sich nicht
signifikant (Männer p = 0,946, Frauen p = 0,133) – siehe Tabelle 4a/b.
Alter
Abb. 7
Leipzig und
Schwangere:
TSH zu fT3
22
Leipzig sowie für die Schwangeren die fT3 Ergebnisse gegen die TSH Ergebnisse gleicher
Quantilen der Referenzbereiche aus den Packungsbeilagen. Der entsprechende 95 %
Zentralbereich ist grau unterlegt. Die durchgehenden Linien, bzw. die weißen Flächen
stellen die 95 % Zentralbereiche für TSH und fT3 der entsprechenden Gruppen dar. Bei
Fläche stellt den Bereich des tiefsten 2,5 % und höchsten 97,5 % Quantils während der
Schwangerschaft dar.
Referenzbereiche
4.4Freies Trijodthyronin Hier wird deutlich, wie durch die Anwendung verschiedener Ein- bzw. Ausschlußkriterien
– fT3 (Forts.)
100
100
10
10
TSH [mU/L] log
TSH [mU/L] log
10
10
11
0,1
0.1
0,01
0.01
0
2
4
6
88
fT3 [pmol/L]
10
10
12
12
0,01
0.01
00
2
44
66
88
10
10
fT3 [pmol/L]
12
12
Schwangere
100
100
10
10
10
10
TSH [mU/L] log
Linien GL1
TSH [mU/L] log
Ref. Bereich 0.40-3.8 - all
11
0,1
0.1
100
100
11
0.1
0,1
0,01
0.01
100
100
11
0,1
0.1
00
22
44
66
88
fT3 [pmol/L]
0.01
0,01
10
10
12
12
00
22
4
66
88
10
10
12
12
fT3 [pmol/L]- Linien GL1
Abb. 8
Es konnte keine Abhängigkeit (Pearson’s r = -0,09) zwischen den im Kollektiv gemessenen
TBG Konzentrationen und fT3 festgestellt werden – siehe Abb. 9.
Gruppe GL1
Frauen
12
1010
10
Elecsys FT3 [pmol/L]
88
Elecsys FT3 [pmol/L]
Blutspender Leipzig
– fT3 versus TBG
66
44
22
00
6
4
2
0
00
î Frauen
D Männer
8
10
10
20
20
30
30
40
40
0
50
50
TBG [mg/L]
10
20
30
40
50
ohne Kontrazeptiva
Abb. 9
23
Referenzbereiche
4.5 Trijodthyronin - T3
Die Konzentrationen der Schilddrüsenhormone, Gesamt-T3 und Gesamt-T4, werden
häufig stärker durch Veränderungen der Bindeproteine beeinflußt, als durch Dysfunktionen der Schilddrüse. Wie T4 ist auch T3 zu über 99 % an Transportproteine gebunden.
Seine Affinität zu diesen Proteinen ist jedoch ca. 10fach niedriger.
Personen mit abnormalem TBG, Schwangerschaft, Estrogen Therapien sowie genetisch
abnormalen Bindeproteinen beeinflussen die Wertelage der Messungen. Bei Referenzbereichsbestimmungen ist daher die Zusammensetzung des Kollektivs ausschlaggebend für
die Wertelage.
Für Trijodthyronin werden die bisher in der Elecsys T3 Packungsbeilage angegebenen
Referenzbereiche im wesentlichen, unter Berücksichtigung der 95 % Konfidenzbereiche,
insbesondere die für Frauen gefundenen Bereiche, bestätigt. Die Bereiche sind auch hier
enger und leicht nach unten verschoben im Vergleich zu dem bisher in der Packungsbeilage beschriebenen Kollektiv.
Regionale Unterschiede bzw. Unterschiede durch die zufällige Zusammensetzung der
Referenzgruppen sind erkennbar - siehe Tabellen 5a und 5b.
Tabellen 5a und 5b enthalten alle Detailergebnisse für gesunde Erwachsene (inklusive
ausgewiesen. Die Tabellen enthalten außerdem Ergebnisse von Routineproben aus
Einsendelabors verschiedener Regionen.
Ergebnisse einer Untersuchung aus Thailand zeigen deutlich tiefere Werte für die untere
Grenze (2,5 % Quantil) und den Median.
95p KI
unten
(2.5%
Quant.)
nmol/L
Elecsys T3 package insert
L1 Männer alle
L1 Frauen alle
L1 Frauen 20–39 J
L1 Frauen 40–69 J
L2 Männer
L2 Frauen
L4 Männer
L4 Frauen
1. Trimester
2. Trimester
3. Trimester
0–6 Tage
 3  12 Monate
 1  6 Jahre
 6  11 Jahre
 11  20 Jahre
Gruppe GHD (Routinepr. < 50 y)
Gruppe GHD (Routinepr. > 50 y)
Thailand 1999
Tabelle 5A: SI-Einheiten
24
2.5%
Quant.
nmol/L
1,27
1,21
95p KI
oben
(2.5%
Quant.)
nmol/L
95 p KI
unten
(Median)
50%
Quant.
Median
95p KI
oben
(Median)
nmol/L
nmol/L
1,98
1,90
nmol/L
95p KI
unten
(97.5%
Quant.)
nmol/L
97.5%
Quant.
nmol/L
3,07
3,15
95p KI
oben
(97.5%
Quant.)
nmol/L
n
Jahr d.
Publ.
514
317
1996
1998
1,17
1,17
1,24
0,90
1,11
1,08
0,98
1,20
1,20
1,42
0,98
1,06
0,98
1,13
1,13
1,08
1,14
0,89
1,06
1,23
1,28
1,30
1,17
1,20
1,20
1,17
1,33
1,33
1,42
1,13
1,11
1,14
1,24
1,28
1,23
1,26
1,28
1,23
1,28
1,31
1,35
1,31
1,26
1,28
1,28
1,48
1,48
1,55
1,19
1,24
1,23
1,28
1,31
1,28
1,30
1,31
1,30
1,75
1,68
1,65
1,70
1,82
1,90
1,58
2,06
2,06
1,84
1,58
1,59
1,50
1,75
1,66
1,85
1,73
1,65
1,85
1,77
1,72
1,69
1,74
1,88
1,97
1,65
2,12
2,14
1,99
1,62
1,66
1,57
1,79
1,72
1,93
1,77
1,70
1,94
1,81
1,75
1,74
1,81
1,94
2,03
1,76
2,19
2,20
2,21
1,62
1,73
1,64
1,83
1,75
1,99
1,81
1,75
2,01
2,70
2,24
2,20
2,20
2,84
2,81
2,37
2,89
2,81
2,70
2,25
2,12
2,20
2,70
2,23
2,88
2,66
2,21
2,88
2,80
2,29
2,29
2,42
2,92
2,90
2,70
3,26
2,92
3,26
2,79
2,84
2,40
2,81
2,29
2,97
2,75
2,29
2,97
2,90
2,47
2,34
3,36
3,44
3,50
3,26
4,00
3,96
3,26
2,92
2,92
2,77
2,99
2,51
3,50
2,97
2,66
3,96
870
445
286
150
425
270
128
236
181
33
188
88
95
632
332
300
448
274
174
2004
2004
2004
2004
2004
2004
2004
2004
2004
2004
2004
2004
2004
2004
2004
2004
2004
2004
2004
1,52
1,83
1,87
1,61
1,98
2,08
1,66
2,15
2,21
2,18
2,77
3,00
2,24
2,84
3,10
2,28
2,91
3,18
3,28
3,79
3,93
3,53
4,03
4,02
3,91
4,40
5,01
415
368
169
2004
2004
2004
0,92
1,00
1,05
1,09
1,07
1,02
1,12
1,23
1,32
1,42
1,43
1,40
1,35
1,52
1,66
1,84
1,91
1,92
2,05
2,09
2,11
2,07
1,94
1,81
2,43
2,54
2,60
2,61
2,49
2,35
2,90
3,08
3,20
3,28
3,20
3,05
3,32
3,07
2,88
2,59
2,34
2,15
4,43
4,22
4,07
3,80
3,55
3,34
5,89
5,81
5,74
5,58
5,37
5,18
100
95
101
342
267
473
2007
2007
2007
2007
2007
2007
126
1407
1336
967
2003
2003
2003
1999
1,17
1,20
0,93
0,93
1,81
1,87
1,59
1,59
2,73
3,00
2,40
2,72
Referenzbereiche
4.5Trijodthyronin - T3
(Forts.)
Signifikante Unterschiede zwischen Männern und Frauen der Blutspendergruppe aus
Leipzig, GL1, wurden besonders für das obere Limit des 95 %-Zentralbereichs beobachtet.
In unserer Studie waren die Unterschiede hoch signifikant (p < 0,001).
Die Ergebnisse der Gruppe von Frauen, die keine Verhütungsmittel einnahm, entsprachen
ungefähr den Ergebnissen der Gruppe von Männern. Die Abhängigkeit der T3-Konzentrationsspiegel bei Einnahme von Verhütungsmitteln ist für alle Altersgruppen statistisch
signifikant. Frauen in fortgeschrittenem Alter weisen etwas geringere Werte auf als jüngere
Frauen. Diese Beobachtungen wurden auch bei der Evaluierung von Routineproben in
Heidelberg gemacht.
Es wurde eine klare Abhängigkeit von den erhöhten TBG-Konzentrationen, verursacht
durch die Einnahme von Verhütungsmitteln, beobachtet. Signifikant höhere T3-Werte
konnten bei der Gruppe der Verhütungsmittel einnehmenden Frauen im Vergleich zur
Frauengruppe beobachtet werden, die keine Verhütungsmittel einnahmen (p < 0,001). Die
Ergebnisse der Gruppe Frauen, die keine Verhütungsmittel einnahmen, entsprachen
ungefähr den Ergebnissen der Männer. Die Abhängigkeit der T3-Konzentrationen von der
Einnahme von Verhütungsmitteln ist statistisch für alle Altersgruppen signifikant. Frauen
in höherem Alter weisen leicht geringere Werte auf als jüngere Frauen. Diese Beobachtungen wurden auch bei der Evaluierung von Routineproben in Heidelberg gemacht.
Wie erwartet, weisen Schwangere höhere T3-Konzentrationen in Korrelation zum
Gestationsalter auf. Die Medianwerte im 1., 2. und 3. Trimester unterscheiden sich
signifikant (p < 0,05) voneinander.
95p KI
unten
(2.5%
Quant.)
ng/mL
L1 Männer alle
L1 Frauen alle
L1 Frauen 20–39 J
L1 Frauen 40–69 J
L2 Männer
L2 Frauen
L4 Männer
L4 Frauen
1. Trimester
2. Trimester
3. Trimester
0–6 Tage
 3  12 Monate
 1  6 Jahre
 6  11 Jahre
 11  20 Jahre
Gruppe GHD (Routinepr. < 50 y)
Gruppe GHD (Routinepr. > 50 y)
Thailand 1999
2.5%
Quant.
ng/mL
0,83
0,79
95p KI
oben
(2.5%
Quant.)
ng/mL
95 p KI
unten
(Median)
50%
Quant.
Median
95p KI
oben
(Median)
ng/mL
ng/mL
1,29
1,24
ng/mL
95p KI
unten
(97.5%
Quant.)
ng/mL
97.5%
Quant.
ng/mL
2,00
2,05
95p KI
oben
(97.5%
Quant.)
ng/mL
n
Jahr d.
Publ.
514
317
1996
1998
0,76
0,76
0,81
0,59
0,72
0,70
0,64
0,78
0,78
0,92
0,64
0,69
0,64
0,74
0,74
0,70
0,74
0,58
0,69
0,80
0,83
0,85
0,76
0,78
0,78
0,76
0,87
0,87
0,92
0,74
0,72
0,74
0,81
0,83
0,80
0,82
0,83
0,80
0,83
0,85
0,88
0,85
0,82
0,83
0,83
0,96
0,96
1,01
0,77
0,81
0,80
0,83
0,85
0,83
0,85
0,85
0,85
1,14
1,09
1,07
1,11
1,18
1,24
1,03
1,34
1,34
1,20
1,03
1,04
0,98
1,14
1,08
1,20
1,13
1,07
1,20
1,15
1,12
1,10
1,13
1,22
1,28
1,07
1,38
1,39
1,30
1,05
1,08
1,02
1,17
1,12
1,25
1,15
1,11
1,26
1,18
1,14
1,13
1,18
1,26
1,32
1,15
1,43
1,43
1,44
1,05
1,13
1,07
1,19
1,14
1,30
1,18
1,14
1,31
1,76
1,46
1,43
1,43
1,85
1,83
1,54
1,88
1,83
1,76
1,46
1,38
1,43
1,76
1,45
1,87
1,73
1,44
1,87
1,82
1,49
1,49
1,58
1,90
1,89
1,76
2,12
1,90
2,12
1,82
1,85
1,56
1,83
1,49
1,93
1,79
1,49
1,93
1,89
1,61
1,52
2,19
2,24
2,28
2,12
2,60
2,58
2,12
1,90
1,90
1,80
1,95
1,63
2,28
1,93
1,73
2,58
870
445
286
150
425
270
128
236
181
33
188
88
95
632
332
300
448
274
174
2004
2004
2004
2004
2004
2004
2004
2004
2004
2004
2004
2004
2004
2004
2004
2004
2004
2004
2004
0,99
1,19
1,22
1,05
1,29
1,35
1,08
1,40
1,44
1,42
1,80
1,95
1,46
1,85
2,02
1,48
1,89
2,07
2,14
2,47
2,56
2,30
2,62
2,62
2,55
2,86
3,26
415
368
169
2004
2004
2004
0,60
0,65
0,68
0,71
0,69
0,66
0,73
0,80
0,86
0,92
0,93
0,91
0,88
0,99
1,08
1,20
1,25
1,25
1,33
1,36
1,37
1,35
1,27
1,18
1,59
1,65
1,69
1,70
1,62
1,53
1,89
2,00
2,09
2,14
2,08
1,99
2,16
2,00
1,88
1,69
1,53
1,40
2,88
2,75
2,65
2,48
2,31
2,18
3,84
3,78
3,74
3,63
3,50
3,37
100
95
101
342
267
473
2007
2007
2007
2007
2007
2007
126
1407
1336
967
2003
2003
2003
1999
0,76
0,78
0,61
0,61
1,18
1,22
1,04
1,04
1,78
1,95
1,56
1,77
Tabelle 5b: Klassische Einheiten
25
Referenzbereiche
Abbildung 10 zeigt alle Daten der Kinder und Erwachsenen von Geburt an bis 69 Jahre
mit separaten Symbolen für männliche und weibliche Probanden.
Die hohen T3-Konzentrationen an den ersten Tagen nach der Geburt nehmen kontinuierlich ab.
T3 (nmol/L)
(Forts.)
Alter
Abb. 10
26
Referenzbereiche
In Abbildung 11 wurden die T3-Ergebniss für Testpersonen aus den einzelnen Gruppen
(GL1, GL2 und GL3) der Population aus Leipzig sowie für Schwangere zu den TSH-Ergebnissen der gleichen Proben dargestellt. Die unterbrochenen Linien entsprechen den
2,5 %- und 97,5 %-Quantilen der gültigen Referenzbereiche wie aufgeführt in den
Packungsbeilagen. Der entsprechende 95 %-Zentralbereich ist grau dargestellt. Die nicht
unterbrochenen Linien und die weißen Bereiche entsprechen dem 95 %-Zentralbereich
für TSH und T3 der einzelnen Gruppen (GL1, GL2 und GL3) wie in den Legenden
angegeben. Mit Bezug auf die Ergebnisse der Schwangeren entsprechen die Linien und der
graue Bereich der Gruppe GL1; der weiße Bereich entspricht dem niedrigsten
2,5 %-Quantil und dem höchsten 97,5 %-Quantil während der Schwangerschaft.
Die Abhängigkeit der Referenzwerte von den angewendeten Ein- und Ausschlusskriterien
ist offensichtlich.
100
100
TSH [mU/L] log
TSH [mU/L] log
1010
11
0,1
0.1
0.01
0,01
100
100
10
10
11
0.1
0,1
00
0.5
0,5
11
1.5
1,5
2.5
2,5
22
33
3.5
3,5
44
4.5
4,5
55
T3 [nmol/L]
11
c
0.1
0,1
00
0.5
0,5
11
1.5
1,5
22
2.5
2,5
33
3.5
3,5
T3 [nmol/L]
44
4.5
4,5
55
0.5
0,5
11
1.5
1,5
22
2.5
2,5
33
3.5
3,5
T3 [nmol/L]
44
4.5
4,5
55
Schwangere
100
100
1010
0.01
0,01
0.01
0,01
00
100
100
TSH [mU/L] log
Ref. Bereich 0.40-3.8 - alle
4.5 Trijodthyronin - T3
(Forts.)
Leipzig und
Schwangere:
TSH zu T3
10
10
11
0.1
0,1
0.01
0,01
00
11
22
33
44
55
T3 [nmol/L]- Linien GL1
Abb. 11
27
Referenzbereiche
(Forts.)
Leipzig und
Schwangere:
T3 versus TBG und
Albumin
Wie erwartet, wurde eine signifikante Abhängigkeit von TBG und T3 gefunden. Dies
erklärt die meist höheren Werte der Frauen im Vergleich zu den Männern. In der Gruppe
der Frauen zeigt eine durch die Kontrazeptiva verursachte Erhöhung von TBG nochmals
höhere T3 Werte für die Frauen, welche die Pille nehmen. Für diese Vergleiche wurden die
T3 Konzentrationen mit einem Faktor (F = 10) multipliziert.
Zu Albumin besteht keine relevante Abhängigkeit - siehe Abb. 12.
Gruppe GL1
Frauen
50
50
Elecsys T3 [nmol/L x 10]
50
50
40
40
30
30
20
20
10
10
00
40
40
30
30
20
20
10
10
0
0
00
10
10
20
20
30
30
40
40
50
50
î Frauen
D Männer
00
4048
50
50
50
50
3036
2024
1012
40
40
50
50
40
40
30
30
20
20
10
10
00
60
60
30
30
Albumin [g/L]
28
40
40
ohne Kontrazeptiva
Abb. 12
30
30
20
20
TBG [mg/L]
5060
00
30
30
10
10
35
35
40
40
45
45
50
50
Referenzbereiche
4.6Thyroxin - T4
Der größte Anteil (> 99 %) des gesamten Thyroxins im Serum liegt proteingebunden vor.
Da die Konzentration der Transportproteine im Serum exogenen und endogenen Einflüssen unterliegt, ist bei der Beurteilung der Schilddrüsenhormonkonzentration im Serum
der Status der Bindeproteine mit zu berücksichtigen.
Wie schon bei T3 beschrieben, werden die Konzentrationen der Schilddrüsenhormone,
Gesamt-T3 und Gesamt-T4, häufig stärker durch Veränderungen der Bindeproteine
beeinflußt, als durch Dysfunktionen der Schilddrüse. Personen mit abnormalem TBG,
Schwangerschaft, Estrogen Therapien sowie genetisch abnormalen Bindeproteinen
beeinflussen die Wertelage der Messungen.
Bei Referenzbereichsbestimmungen ist daher die Zusammensetzung des Kollektivs
ausschlaggebend für die Wertelage. Weiterhin ist hier die Bestimmung der Thyroxin-Bindekapazität empfohlen, um durch Berechnung des freien T4-Index diesen Einflüssen
Rechnung zu tragen (z.B. TBG und T-Uptake).2, 23
Tabellen 6a und 6b, enthalten alle Detailergebnisse für gesunde Erwachsene (inklusive
ausgewiesen. Die Tabellen enthalten außerdem Ergebnisse eines klinischen Zentrums in
Österreich.
Für Thyroxin werden die bisher in der Elecsys T4 Packungsbeilage angegebenen Referenzbereiche im wesentlichen für das bisher für USA beschriebene Kollektiv bestätigt. Die
relativ hohen Werte des aus europäischen und japanischen Probanden bestehenden
Kollektivs wurden auch im Kollektiv der Frauen, die Kontrazeptiva einnehmen, gefunden.
Die ebenfalls ausgewerteten Gruppen des Blutspenderkollektivs aus Leipzig zeigten keine
signifikanten Differenzen im Median. Die Bereiche sind auch hier enger als in den bisher
beschriebenen Kollektiven.
Die Daten aus Österreich entsprechen denen des Blutspenderkollektivs.
Signifikante Unterschiede wurden im Blutspenderkollektiv aus Leipzig insbesondere für
die obere Grenze des 95 % Zentralbereichs zwischen Männern und Frauen gefunden. Hier
wurden hochsignifikante Unterschiede (p < 0,001) in allen Gruppen GL1, GL2 und GL3
(NACB für TSH), gefunden.
Männer weisen in unserer Studie signifikant tiefere Werte auf als Frauen, sofern die
Frauen insgesamt ausgewertet wurden. Die Ergebnisse der Gruppe der Frauen, die keine
Kontrazeptiva einnahmen, nähern sich denen der Männer an. Die Abhängigkeit der T4
Wertelage von der Einnahme von Kontrazeptiva ist statistisch signifikant für alle Altersgruppen. Auch hier ist eine Abhängigkeit von der TBG Erhöhung durch die Einnahme der
Kontrazeptiva zu erkennen.
Bei den Schwangeren erhöhen sich die T4 Konzentrationen mit dem Gestationsalter
zwischen dem 1. und 2. Trimester signifikant (p < 0,05). Es gibt keinen signifikanten
Unterschied zwischen dem 2. und 3. Trimester.
29
Referenzbereiche
4.6Thyroxin - T4
(Forts.)
mit separaten Symbolen für männliche und weibliche Probanden.
T4 (nmol/L)
signifikant in der Gruppe der Männer (p = 0,107). Frauen wiesen im Vergleich zur
Altersgruppe 20-39 Jahre hoch signifikant niedrigere Werte (p = 0,001) in der Altersgruppe 40-69 Jahre auf – siehe Tabelle 6a/b.
Alter
Abb. 13
95p KI
unten
(2.5%
Quant.)
nmol/L
Elecsys T4 Beilage Europe / Japan
Elecsys T4 Beilage USA 99% zentr.
L1 Männer alle
L1 Frauen alle
L1 Frauen 20–39 J
L1 Frauen 40–69 J
L2 Männer
L2 Frauen
Gruppe GL3 (NACB crit. for TSH)
L4 Männer
L4 Frauen
Group P (Schwangere)
1. Trimester
2. Trimester
3. Trimester
0–6 Tage
 3  12 Monate
 1  6 Jahre
 6  11 Jahre
 11  20 Jahre
nmol/L
66,0
59,0
95p KI
oben
(2.5%
Quant.)
nmol/L
95 p KI
unten
(Median)
50%
Quant.
Median
95p KI
oben
(Median)
nmol/L
nmol/L
105
96,0
nmol/L
95p KI
unten
(97.5%
Quant.)
nmol/L
97.5%
Quant.
nmol/L
181
154
95p KI
oben
(97.5%
Quant.)
ng/mL
n
Jahr d.
Publ.
2526
275
1998
1998
68,3
65,8
62,6
52,1
63,5
70,0
55,2
70,0
70,0
75,8
55,2
69,1
55,2
68,3
62,6
68,0
68,0
61,8
63,5
71,5
71,6
71,8
68,4
71,5
76,2
63,5
81,8
85,5
75,8
68,0
71,5
59,8
71,4
68,9
71,5
69,1
68,4
71,4
72,7
72,7
73,6
75,4
75,6
80,0
72,5
89,4
91,2
83,7
71,5
76,5
70,5
73,1
72,7
76,5
71,8
71,8
76,5
99,4
93,5
92,2
95,3
108
113
95,9
121
120
105
92,9
91,7
92,1
98,4
92,1
109
96,1
90,6
107
101
95,9
94,7
97,4
110
116
99,7
124
123
118
95,7
96,1
95,7
101
94,6
113
98,5
93,0
113
103
97.3
97
100
114
119
105
126
126
135
99.0
103
101
103
96.4
116
101
96.3
118
152
125
122
124
161
160
143
166
162
163
126
122
121
152
122
161
150
122
161
158
128
125
129
166
166
157
173
172
168
138
138
127
160
124
166
159
125
166
163
130
130
144
192
193
168
209
198
168
170
161
139
166
131
175
166
144
173
870
445
286
150
425
270
128
236
181
33
188
88
95
632
332
300
448
274
174
2004
2004
2004
2004
2004
2004
2004
2004
2004
2004
2004
2004
2004
2004
2004
2004
2004
2004
2004
87,9
96,7
81,4
94,4
102
89,5
96,4
106
104
126
144
140
130
147
145
132
151
149
186
197
193
191
208
202
210
228
279
417
368
169
2004
2004
2004
45,5
46,8
47,6
47,7
46,2
44,3
64,9
69,6
73,0
76,6
77,1
76,1
92,6
104
112
123
129
131
128
117
110
101
94,9
90,8
147
138
131
122
116
112
170
161
155
148
142
139
176
156
143
125
113
104
239
219
206
189
178
170
323
309
299
287
280
277
93
99
105
341
264
470
2007
2007
2007
2007
2007
2007
127
2003
T4 – Tabelle 6a, SI-Einheiten
30
2.5%
Quant.
71,0
162
Referenzbereiche
4.6Thyroxin - T4
(Forts.)
95p KI
unten
(2.5%
Quant.)
µg/dL
Elecsys T4 Beilage Europe / Japan
Elecsys T4 Beilage USA 99% zentr.
L1 Männer alle
L1 Frauen alle
L1 Frauen 20–39 J
L1 Frauen 40–69 J
L2 Männer
L2 Frauen
L4 Männer
L4 Frauen
Group P (Schwangere)
1. Trimester
2. Trimester
3. Trimester
0–6 Tage
 3  12 Monate
 1  6 Jahre
 6  11 Jahre
 11  20 Jahre
2.5%
Quant.
µg/dL
5,13
4,58
95p KI
oben
(2.5%
Quant.)
µg/dL
95 p KI
unten
(Median)
50%
Quant.
Median
95p KI
oben
(Median)
µg/dL
µg/dL
8,16
7,46
µg/dL
95p KI
unten
(97.5%
Quant.)
µg/dL
97.5%
Quant.
µg/dL
14,1
12,0
95p KI
oben
(97.5%
Quant.)
µg/dL
n
Jahr d.
Publ.
2526
275
1998
1998
5,31
5,11
4,86
4,05
4,93
5,44
4,29
5,44
5,44
5,88
4,29
5,37
4,29
5,31
4,86
5,29
5,29
4,80
4,93
5,56
5,56
5,57
5,32
5,56
5,92
4,93
6,35
6,64
5,88
5,29
5,56
4,64
5,55
5,35
5,56
5,37
5,31
5,55
5,65
5,65
5,72
5,86
5,88
6,22
5,63
6,94
7,09
6,50
5,56
5,95
5,48
5,68
5,65
5,95
5,58
5,58
5,95
7,72
7,26
7,16
7,40
8,38
8,79
7,45
9,40
9,34
8,17
7,22
7,12
7,16
7,64
7,15
8,48
7,47
7,04
8,32
7,84
7,45
7,36
7,57
8,58
9,01
7,75
9,61
9,57
9,14
7,43
7,46
7,44
7,81
7,35
8,79
7,65
7,23
8,80
8,00
7,56
7,51
7,80
8,86
9,22
8,17
9,79
9,82
10,49
7,69
7,96
7,85
8,01
7,49
9,02
7,84
7,48
9,19
11,8
9,67
9,51
9,59
12,5
12,4
11,1
12,9
12,6
12,6
9,80
9,45
9,36
11,8
9,51
12,5
11,7
9,51
12,5
12,2
9,91
9,69
10,0
12,9
12,9
12,2
13,4
13,3
13,0
10,7
10,7
9,9
12,4
9,6
12,9
12,3
9,71
12,9
12,7
10,1
10,1
11,2
14,9
15,0
13,0
16,3
15,4
13,0
13,2
12,5
10,8
12,9
10,2
13,6
12,9
11,2
13,4
870
445
286
150
425
270
128
236
181
33
188
88
95
632
332
300
448
274
174
2004
2004
2004
2004
2004
2004
2004
2004
2004
2004
2004
2004
2004
2004
2004
2004
2004
2004
2004
6,83
7,51
6,33
7,33
7,93
6,95
7,49
8,23
8,06
9,80
11,2
10,9
10,1
11,4
11,3
10,2
11,7
11,6
14,4
15,3
15,0
14,8
16,1
15,7
16,3
17,7
21,7
417
368
169
2004
2004
2004
3,54
3,64
3,70
3,71
3,59
3,45
5,04
5,41
5,67
5,95
5,99
5,91
7,19
8,04
8,68
9,53
9,97
10,1
9,94
9,13
8,58
7,87
7,38
7,06
11,4
10,7
10,2
9,50
9,03
8,73
13,2
12,5
12,1
11,5
11,1
10,8
13,7
12,1
11,1
9,72
8,75
8,10
18,5
17,0
16,0
14,7
13,8
13,2
25,1
24,0
23,2
22,3
21,8
21,5
93
99
105
341
264
470
2007
2007
2007
2007
2007
2007
127
2003
5,52
12,6
T4 – Tabelle 6b, Klassische Einheiten
31
Referenzbereiche
4.6 Thyroxin - T4
Leipzig und
Schwangere:
TSH versus T4
In Abbildung 14 wurden die T4-Ergebniss für Testpersonen aus den einzelnen Gruppen
(GL1, GL2 und GL3) der Population aus Leipzig sowie für Schwangere zu den TSH-Ergebnissen der gleichen Proben dargestellt. Die unterbrochenen Linien entsprechen den 2,5
%- und 97,5 %-Quantilen der gültigen Referenzbereiche wie aufgeführt in den Packungsbeilagen. Der entsprechende 95 %-Zentralbereich ist grau dargestellt. Die nicht unterbrochenen Linien und die weißen Bereiche entsprechen dem 95 %-Zentralbereich für TSH
und T4 der einzelnen Gruppen (GL1, GL2 und GL3) wie in den Legenden angegeben. Mit
Bezug auf die Ergebnisse der Schwangeren entsprechen die Linien und der graue Bereich
der Gruppe GL1; der weiße Bereich entspricht dem niedrigsten 2,5 %-Quantil und dem
höchsten 97,5 %-Quantil während der Schwangerschaft.
Die Abhängigkeit der Referenzwerte von den angewendeten Ein- und Ausschlusskriterien
ist offensichtlich.
100
100
100
10
10
10
TSH [mU/L] log
TSH [mU/L] log
1
0.1
0,1
0.1
0.01
1
0
50
100
150
200
250
0.01
0,01
T4 [nmol/L]
Ref. Bereich 71.5-158
Gruppe GL3- (TSH-NACB)
100
100
100
100
TSH [mU/L] log
10
10
11
0,1
0.1
0.01
0,01
Abb. 14
32
00
50
50
100
100
150
150
T4 [nmol/L]
200
200
00
250
250
50
50
100
100
150
150
200
200
250
250
100
100
150
150
200
200
250
250
T4 [nmol/L]
Schwangere
10
10
11
0.1
0,1
0.01
0,01
00
50
50
T4 [nmol/L]- Linien GL1
Referenzbereiche
4.6Thyroxin - T4
(Forts.)
Wie erwartet, wurde eine hochsignifikante Abhängigkeit von TBG und T4 gefunden. Dies
erklärt die meist höheren Werte der Frauen im Vergleich zu den Männern. In der Gruppe
der Frauen zeigt eine durch die Kontrazeptiva verursachte Erhöhung von TBG nochmals
leicht höhere T4 Werte für die Frauen, welche die Pille nehmen - siehe Abb. 15.
Leipzig Blutspender:
- T4 versus TBG und
Albumin
Zu Albumin wurde keine Abhängigkeit im untersuchten Kollektiv festgestellt
- siehe Abb. 15.
210
Gruppe GL1
210
210
168
Elecsys T4 [nmol/L]
Elecsys T4 [nmol/L]
168
168
126
126
84
84
42
42
126
126
84
84
42
42
0
0
10
20
30
40
50
0
10
20
30
40
50
î Frauen
D Männer
0
0
10
20
30
40
50
0
10
20
30
40
50
ohne Kontrazeptiva
TBG [mg/L]
210
210
210
210
168
168
168
Elecsys T4 [nmol/L]
Elecsys T4 [nmol/L]
168
Pearsons r = 0.700
0
0
Frauen
210
126
126
8484
4242
168
126
126
84
84
42
42
00
30
30
40
40
50
50
60
60
Albumin [g/L]
00
30
30
35
35
40
40
45
45
50
50
55
55
60
60
Abb. 15
4.7Thyroxin-Bindungs
kapazität – Freier
T4-Index – fT4I
(T4/TBI)
Da der überwiegende Teil des gesamten Thyroxins an Transportproteine (TBG, Präalbumin, Albumin) gebunden ist, erlaubt die Gesamt-T4-Bestimmung nur dann eine richtige
Aussage, wenn die Thyroxinbindungskapazität im Serum normal ist. Die freien Schilddrüsenhormone stehen mit den an die Trägerproteine gebundenen Hormonen im Gleichgewicht. Bei einer Veränderung der TBG-Konzentration kann es zur Erfassung von erhöhten
oder verminderten Gesamt-T4-Konzentrationen kommen, obwohl die freie T4-Konzentration im euthyreoten Bereich ist.
Die Durchführung eines T-Uptake- bzw. TBK-Tests dient zur Konzentrationsbestimmung
der freien Thyroxinbindungsstellen.
Die Bestimmung des freien Thyroxin-Index (fT4I) aus dem Quotienten von Gesamt-T4
und TBI (Thyroxinbindungs-Index = Ergebnis der T-Uptake Bestimmung) berücksichtigt
eine Veränderung der Schilddrüsenträgerproteine und des Thyroxin-Spiegels.
Tabelle 7 enthält alle Detailergebnisse für gesunde Erwachsene (inklusive Schwangere)
und Kinder verschiedener Altersgruppen, unterschieden zwischen männlich und weiblich.
Bei den Frauen wurde zudem die Einnahme von Kontrazeptiva separat ausgewiesen.
Die Daten zeigen, daß die für T-Uptake bisher in der Packungsbeilage angegebenen
Referenzbereiche im wesentlichen bestätigt werden. Der Wert des 97,5 % Quantils ist
geringfügig tiefer. Unter Berücksichtigung des Konfidenzbereichs für das Kollektiv der
Frauen wird der bisher angegebene Grenzwert abgedeckt.
Die für das Blutspenderkollektiv ebenfalls ausgewerteten Gruppen zeigen keine signifikan33
Referenzbereiche
T4-Index – fT4I
(T4/TBI) (Forts.)
ten Unterschiede (p = 0,432 bzw. p = 0,799). Die Bereiche sind auch hier enger als in den
bisher dargestellten Kollektiven.
Männer weisen in unserer Studie signifikant (p < 0,001) tiefere Werte in allen Gruppen GL1, GL2 und GL3 (NACB für TSH) - auf als Frauen, sofern sie insgesamt ausgewertet
wurden. Die Ergebnisse der Gruppe der Frauen, die keine Kontrazeptiva einnahmen,
nähern sich denen der Männer an. Die Abhängigkeit der T-Uptake Wertelage von der
Einnahme von Kontrazeptiva ist statistisch signifikant für alle Altersgruppen. Auch hier ist
eine Abhängigkeit von der TBG Erhöhung durch die Einnahme der Kontrazeptiva zu
erkennen.
Im wesentlichen wurde in allen Gruppen der für ein gesundes Kollektiv (Frauen ohne
Einnahme von Kontrazeptiva) per Definition angenommene Median von 1,0 bestätigt.
Bei den Schwangeren nehmen die T-Uptake Konzentrationen erwartungsgemäß mit dem
Gestationsalter zu. Die Mediane des 1., 2. und 3. Trimesters unterscheiden sich jeweils
mit separaten Symbolen für männliche und weibliche Probanden. Die Abhängigkeit der
T-Uptake Wertelage vom Geschlecht ist statistisch signifikant für alle Altersgruppen.
Die Median-T-Uptake-Konzentrationsspiegel von Kindern sind über alle Altersgruppen
nahezu konstant.
T-uptake (TBI)
Die Medianwerte der geschlechtsspezifischen Altersgruppen, wie in Gruppe GL1 gezeigt,
unterscheiden sich nicht signifikant in der Gruppe der Männer (p = 0,859). Frauen wiesen
im Vergleich zur Altersgruppe 20-39 Jahre hoch signifikant niedrigere Werte (p = 0,001)
in der Altersgruppe 40-69 Jahre auf – siehe Tabelle 7.
Alter
Abb. 16: T-Uptake
34
Referenzbereiche
T4-Index – fT4I
(T4/TBI) (Forts.)
mit separaten Symbolen für männliche und weibliche Probanden. Die höheren fT4-Index-Konzentrationen in den ersten Lebensjahren sinken kontinuierlich bis zum
ca. 40. Lebensjahr ab.
fT4-index (nmol/L)
signifikant in der Gruppe der Männer und Frauen (p = 0,227 und 0,198). – siehe Tabelle
8a/b.
Alter
Abb. 17: fT4-Index
T-Uptake
95p KI
unten
(2.5%
Quant.)
TBI
Elecsys T-Uptake Beilage Europe/Japan
Elecsys T-Uptake Blg. USA 99% centr.
L1 Männer alle
L1 Frauen alle
L1 Frauen 20–39 J
L1 Frauen 40–69 J
L2 Männer
L2 Frauen
L4 Männer
L4 Frauen
1. Trimester
2. Trimester
3. Trimester
0–6 Tage
 3  12 Monate
 1  6 Jahre
 6  11 Jahre
 11  20 Jahre
2.5%
Quant.
TBI
0,80
0,78
95p KI
oben
(2.5%
Quant.)
TBI
95 p KI
unten
(Median)
50%
Quant.
Median
95p KI
oben
(Median)
TBI
TBI
1,00
TBI
95p KI
unten
(97.5%
Quant.)
TBI
97.5%
Quant.
TBI
1,30
1,39
95p KI
oben
(97.5%
Quant.)
TBI
n
Jahr d.
Publ.
974
275
1998
1998
0,80
0,77
0,77
0,70
0,75
0,75
0,56
0,80
0,80
0,95
0,56
0,73
0,56
0,77
0,76
0,73
0,77
0,70
0,73
0,81
0,80
0,80
0,77
0,85
0,85
0,84
0,94
0,94
0,95
0,81
0,81
0,81
0,81
0,80
0,86
0,81
0,80
0,84
0,84
0,82
0,83
0,85
0,87
0,90
0,87
0,96
0,96
1,00
0,85
0,85
0,86
0,84
0,82
0,90
0,83
0,82
0,90
0,99
0,96
0,96
0,95
1,04
1,06
0,99
1,11
1,11
1,07
0,98
0,98
0,96
0,99
0,96
1,05
0,99
0,96
1,05
0,99
0,97
0,97
0,97
1,05
1,08
1,01
1,12
1,12
1,09
0,99
0,99
0,98
1,00
0,97
1,07
0,99
0,97
1,08
1,00
0,97
0,97
0,99
1,07
1,11
1,03
1,13
1,14
1,13
1,00
1,00
1,00
1,01
0,98
1,09
1,00
0,98
1,10
1,22
1,06
1,05
1,07
1,25
1,25
1,19
1,26
1,26
1,25
1,13
1,12
1,11
1,23
1,06
1,25
1,22
1,07
1,25
1,23
1,08
1,07
1,09
1,26
1,27
1,22
1,27
1,27
1,31
1,16
1,16
1,16
1,25
1,08
1,27
1,25
1,09
1,27
1,25
1,09
1,09
1,18
1,30
1,32
1,31
1,32
1,32
1,31
1,34
1,34
1,20
1,27
1,09
1,32
1,27
1,18
1,34
870
445
285
150
425
270
128
236
181
33
188
88
95
632
332
300
448
274
174
2004
2004
2004
2004
2004
2004
2004
2004
2004
2004
2004
2004
2004
2004
2004
2004
2004
2004
2004
0,91
1,06
0,84
0,96
1,17
1,28
0,98
1,18
1,28
1,10
1,32
1,39
1,11
1,33
1,41
1,12
1,34
1,42
1,29
1,46
1,50
1,31
1,48
1,52
1,35
1,51
1,55
415
369
169
2004
2004
2004
0,64
0,62
0,61
0,59
0,57
0,56
0,81
0,81
0,81
0,81
0,81
0,81
1,03
1,06
1,08
1,12
1,15
1,17
0,97
0,95
0,94
0,93
0,92
0,92
1,02
1,01
1,00
1,00
0,99
0,99
1,07
1,07
1,07
1,07
1,07
1,07
1,04
1,02
1,01
0,99
0,97
0,96
1,20
1,21
1,21
1,22
1,22
1,22
1,39
1,43
1,45
1,49
1,53
1,56
60
64
88
335
253
462
2007
2007
2007
2007
2007
2007
Tabelle 7
35
Referenzbereiche
T4-Index – fT4I
(T4/TBI) (Forts.)
Leipzig sowie für die Schwangeren die T-Uptake Ergebnisse gegen die TSH Ergebnisse
gleicher Proben graphisch dargestellt. Die gestrichelten Linien entsprechen den 2,5 % und
97,5 % Quantilen der Referenzbereiche aus den Packungsbeilagen. Der entsprechende 95
% Zentralbereich ist grau unterlegt. Die durchgehenden Linien, bzw. die weißen Flächen
Leipzig und
stellen die 95 % Zentralbereiche für TSH und T-Uptake der entsprechenden Gruppen dar.
Schwangere:
Bei den Schwangeren entsprechen die Linien und die graue Fläche der Gruppe GL1, die
TSH versus T-Uptake weiße Fläche stellt den Bereich des tiefsten 2,5 % und höchsten 97,5 % Quantils während
der Schwangerschaft dar.
100
100
10
10
TSH [mU/L] log
TSH [mU/L] log
10
10
11
11
0.1
0,1
0,1
0.1
0.01
0,01
TSH [mU/L] log
Ref. Bereich 0.40-3.8 - alle
100
100
0.5
0,5
1.0
1,0
2.0
2,0
0,01
0.01
0.0
0,0
0.5
0,5
1.0
1,0
1.5
1,5
2.0
2,0
T-uptake [TBI]
Schwangere
100
100
1010
11
0,10.1
0.01
0,01
0.0
0,0
0.5
0,5
1.0
1,0
T-uptake [TBI]
36
1.5
1,5
T-uptake [TBI]
0.0
0,0
Abb. 18
100
100
1.5
1,5
2.0
2,0
10
10
11
0.1
0,1
0.01
0,01
0.0
0,0
0.5
0,5
1.0
1,0
1.5
1,5
T-uptake [TBI]- Linien GL1
2.0
2,0
Referenzbereiche
T4-Index – fT4I
(T4/TBI) (Forts.)
95p KI
unten
(2.5%
Quant.)
nmol/L
FT4 Index (T4 /T-Upt.) Eur./Jap – Blg.
FT4 Index (T4 /T-Upt.) USA 99% zentr. Blg.
L1 Männer alle
L1 Frauen alle
L1 Frauen 20–39 J
L1 Frauen 40–69 J
L2 Männer
L2 Frauen
L4 Männer
L4 Frauen
1. Trimester
2. Trimester
3. Trimester
0–6 Tage
 3  12 Monate
 1  6 Jahre
 6  11 Jahre
 11  20 Jahre
2.5%
Quant.
nmol/L
62,0
57,0
95p KI
oben
(2.5%
Quant.)
nmol/L
95 p KI
unten
(Median)
50%
Quant.
Median
95p KI
oben
(Median)
nmol/L
nmol/L
99,0
nmol/L
95p KI
unten
(97.5%
Quant.)
nmol/L
97.5%
Quant.
nmol/L
164
147
95p KI
oben
(97.5%
Quant.)
nmol/L
n
Jahr d.
Publ.
825
275
1998
1998
68,6
67,6
67,1
58,5
66,0
70,7
48,0
70,8
74,6
70,8
48,0
70,1
48,0
68,7
67,1
66,0
67,6
64,0
60,8
72,2
72,2
73,0
68,7
72,9
76,4
66,0
79,7
81,8
70,8
66,1
72,9
60,8
72,2
71,8
74,4
71,8
70,3
72,9
74,4
74,4
75,8
76,0
76,3
80,1
74,3
82,9
83,4
79,7
72,9
76,8
70,9
74,6
73,8
76,9
73,5
73,0
76,9
101
97,7
96,8
96,7
103
103
97,5
108
106
95
96,0
93,7
94,0
100
96,5
103
97,7
95,5
100
102
99,4
98,7
101
105
106
101
109
109
108
98,7
98,4
98,9
102
98,1
104
100
97
103
103
101,3
101,2
104,1
107
108
106
112
112
121
102
103
105
103
101
107
102
100
107
145
135
132
135
147
146
131
148
146
137
134
125
125
143
134
146
137
133
146
147
138
136
144
154
154
142
156
154
148
148
148
142
147
137
150
147
137
153
154
152
152
153
176
191
165
204
204
148
173
173
165
154
153
176
154
161
176
870
445
286
150
425
270
128
236
181
33
188
88
95
632
332
300
448
274
174
2004
2004
2004
2004
2004
2004
2004
2004
2004
2004
2004
2004
2004
2004
2004
2004
2004
2004
2004
79,6
71,7
55,4
83,2
75,8
65,8
85,9
78,5
69,6
113
109
101
116
112
103
118
115
107
158
153
142
166
159
160
176
184
199
414
368
168
2004
2004
2004
43,1
43,7
43,8
43,3
41,8
40,1
65,3
70,5
73,1
76,3
76,8
76,1
98,9
114
122
134
141
144
119
113
110
105
100
96,5
131
127
125
121
117
113
146
143
142
139
136
133
178
145
130
110
98,2
90,7
268
232
216
193
179
170
403
372
357
337
326
320
53
55
81
330
249
455
2007
2007
2007
2007
2007
2007
95 p KI
unten
(Median)
50%
Quant.
Median
95p KI
oben
(Median)
n
Jahr d.
Publ.
µg/dL
µg/dL
7,69
µg/dL
825
275
1998
1998
fT4I – Tabelle 8a, SI-Einheiten
95p KI
unten
(2.5%
Quant.)
µg/dL
FT4 Index (T4 /T-Upt.) Eur./Jap – Blg.
FT4 Index (T4 /T-Upt.) USA 99% zentr. Blg.
L1 Männer alle
L1 Frauen alle
L1 Frauen 20–39 J
L1 Frauen 40–69 J
L2 Männer
L2 Frauen
L4 Männer
L4 Frauen
1. Trimester
2. Trimester
3. Trimester
0–6 Tage
 3  12 Monate
 1  6 Jahre
 6  11 Jahre
 11  20 Jahre
2.5%
Quant.
µg/dL
4,82
4,43
95p KI
oben
(2.5%
Quant.)
µg/dL
95p KI
unten
(97.5%
Quant.)
µg/dL
97.5%
Quant.
µg/dL
12,7
11,4
95p KI
oben
(97.5%
Quant.)
µg/dL
5,33
5,25
5,21
4,54
5,13
5,49
3,73
5,50
5,79
5,50
3,73
5,45
3,73
5,33
5,21
5,13
5,25
4,98
4,72
5,61
5,61
5,67
5,34
5,66
5,94
5,13
6,19
6,36
5,50
5,13
5,66
4,72
5,61
5,58
5,78
5,58
5,46
5,66
5,78
5,78
5,89
5,91
5,93
6,22
5,77
6,44
6,48
6,19
5,66
5,96
5,51
5,79
5,73
5,97
5,71
5,67
5,97
7,85
7,59
7,52
7,51
8,00
8,03
7,58
8,39
8,26
7,39
7,46
7,28
7,30
7,74
7,50
8,00
7,59
7,42
7,79
7,92
7,72
7,67
7,83
8,17
8,20
7,85
8,46
8,46
8,41
7,67
7,64
7,68
7,89
7,62
8,08
7,75
7,57
8,01
8,00
7,87
7,86
8,08
8,30
8,41
8,25
8,70
8,72
9,37
7,92
8,00
8,16
7,99
7,85
8,31
7,92
7,77
8,29
11,3
10,5
10,3
10,5
11,4
11,4
10,2
11,5
11,4
10,7
10,4
9,73
9,67
11,1
10,4
11,3
10,6
10,4
11,4
11,4
10,7
10,5
11,2
12,0
12,0
11,0
12,1
12,0
11,5
11,5
11,5
11,0
11,4
10,6
11,7
11,4
10,6
11,9
12,0
11,8
11,8
11,9
13,7
14,8
12,8
15,8
15,8
11,5
13,4
13,5
12,8
12,0
11,9
13,7
12,0
12,5
13,7
870
445
286
150
425
270
128
236
181
33
188
88
95
632
332
300
448
274
174
2004
2004
2004
2004
2004
2004
2004
2004
2004
2004
2004
2004
2004
2004
2004
2004
2004
2004
2004
6,18
5,57
4,30
6,46
5,89
5,11
6,68
6,10
5,41
8,79
8,48
7,82
9,02
8,71
7,98
9,20
8,91
8,31
12,3
11,9
11,0
12,9
12,4
12,4
13,7
14,3
15,5
414
368
168
2004
2004
2004
3,35
3,39
3,41
3,36
3,25
3,12
5,08
5,48
5,68
5,93
5,97
5,91
7,69
8,85
9,48
10,4
11,0
11,2
9,21
8,76
8,53
8,13
7,78
7,49
10,2
9,87
9,70
9,37
9,06
8,79
11,3
11,1
11,0
10,8
10,5
10,3
13,9
11,2
10,1
8,55
7,63
7,05
20,8
18,0
16,8
15,0
13,9
13,2
31,3
28,9
27,8
26,2
25,4
24,9
53
55
81
330
249
455
2007
2007
2007
2007
2007
2007
fT4I – Tabelle 8b, Klassische Einheiten
37
Referenzbereiche
kapazität –
Freier T4-Index – fT4I
(T4/TBI) (Forts.)
Die Tabellen 8a und 8b enthalten alle Detailergebnisse für gesunde Erwachsene (inklusive
ausgewiesen.
Wie für T4 werden auch für den aus T4 und TBI (T4/TBI) berechneten freien T4 Index
(fT4I) die bisher in der Elecsys T-Uptake Packungsbeilage angegebenen Referenzbereiche
im wesentlichen für das bisher für USA beschriebene Kollektiv bestätigt. Die relativ hohen
Werte des aus europäischen und japanischen Probanden bestehenden Kollektivs wurden
auch im Kollektiv der Frauen, die Kontrazeptiva einnehmen, gefunden.
Signifikante Unterschiede wurden im Blutspenderkollektiv aus Leipzig, insbesondere für
die obere Grenze des 95 % Zentralbereichs, zwischen Männern und Frauen gefunden.
Hier wurden hochsignifikante Unterschiede (p < 0,001 und p < 0,01) in allen Gruppen
(GL1, GL2 und GL3) gefunden. Männer weisen in unserer Studie signifikant tiefere Werte
auf als Frauen, sofern sie insgesamt ausgewertet wurden. Die Ergebnisse der Gruppe der
Frauen, die keine Kontrazeptiva einnahmen, entsprechen denen der Männer. Auch bei
diesem Parameter ist eine deutliche Abhängigkeit von der TBG Erhöhung durch die
Einnahme der Kontrazeptiva zu erkennen (höhere fT4I Werte).
Die für das Blutspenderkollektiv ebenfalls ausgewerteten Gruppen zeigten keine signifikanten Differenzen mit Ausnahme von geringen Differenzen (p = 0,036) für das nach den
Kriterien des NACB für TSH ausgewertete Kollektiv. Die Bereiche sind enger als in den
bisher dargestellten Kollektiven.
Bei den Schwangeren nehmen die fT4-Index Konzentrationen erwartungsgemäß mit dem
signifikant voneinander (p < 0,05).
In Abbildung 19 sind die Ergebnisse für die Testpersonen fT4-Index aus den einzelnen
Gruppen (GL1, GL2 und GL3) der Population aus Leipzig sowie für Schwangere zu den
TSH-Ergebnissen der gleichen Proben dargestellt. Die unterbrochenen Linien entsprechen
den 2,5 %- und 97,5 %-Quantilen der gültigen Referenzbereiche wie aufgeführt in den
Packungsbeilagen. Der entsprechende 95 %-Zentralbereich ist grau dargestellt. Die nicht
unterbrochenen Linien und die weißen Bereiche entsprechen dem 95 %-Zentralbereich
für TSH und fT4-Index der einzelnen Gruppen (GL1, GL2 und GL3) wie in den Legenden
angegeben. Mit Bezug auf die Ergebnisse der Schwangeren entsprechen die Linien und der
graue Bereich der Gruppe GL1; der weiße Bereich entspricht dem niedrigsten
2,5 %-Quantil und dem höchsten 97,5 %-Quantil während der Schwangerschaft.
38
Referenzbereiche
4.7Thyroxin-Bindungs Die Abhängigkeit der Referenzwerte von den angewendeten Ein- und Ausschlusskriterien
kapazität –
wird offensichtlich.
(T4/TBI) (Forts.)
100
100
TSH [mU/L] log
10
10
11
0.1
0,1
100
100
50
50
100
100
150
150
200
200
0.01
0,01
250
250
00
50
50
100
100
150
150
200
200
250
250
fT4-index [nmol/L]
fT4-index [nmol/L]
Schwangere
(î 1. Trim. n = 417, D 2. Trim. n = 368,í 3. Trim. 169)
100
100
10
10
TSH [mU/L] log
1
0.1
0,1
0.01
0,01
00
1
c
0.1
0,1
0.01
0,01
100
100
1010
TSH [mU/L] log
Leipzig und
Schwangere:
TSH versus fT4-Index
10
10
11
0,1
0.1
0.01
0,01
00
50
50
100
100
150
150
200
200
fT4-index [nmol/L]
250
250
00
50
50
100
100
150
150
200
200
250
250
fT4-index [nmol/L]- Linien GL1
Abb. 19
Blutspender Leipzig
– T-Uptake und fT4I
versus TBG und
Albumin
Wie erwartet, wurde eine signifikante Abhängigkeit von T-Uptake vom TBG beobachtet
– siehe die beiden oberen der vier Diagramme von Abb. 20. Dieser Effekt erklärt die
höheren Werte von Frauen gegenüber Männern. Bei den Frauen wurden noch weiter
erhöhte Werte bei jenen Frauen festgestellt, die Verhütungsmittel einnahmen.
Diese Einflüsse wurden bei der Bestimmung des freien T4-Indexes [T4/T-Uptake (TBI)]
– siehe die beiden unteren Diagramme der Abb. 20 – ausgeschlossen.
Zu Albumin besteht keine Abhängigkeit.
39
Referenzbereiche
kapazität –
(T4/TBI) (Forts.)
Gruppe GL1
Frauen
2.02
2.0
1,5
1.5
1.5
T-uptake [TBI]
T-uptake [TBI]
Blutspender Leipzig
– T-Uptake und fT4I
versus TBG
1.01
0,5
0.5
1.0
0.5
Pearsons’s r = 0.735
00
00
10
10
20
20
30
30
40
40
10
20
30
250
250
250
250
fT4-index [nmol/L]
300
300
200
200
150
150
100
100
5050
40
50
î ohne Kontrazeptiva
mit Kontrazeptiva
300
300
00
0
TBG [mg/L]
î Frauen
D Männer
fT4-Index [nmol/L]
0
50
50
200
200
150
150
100
100
50
50
00
10
10
20
20
30
30
40
40
00
50
50
00
10
10
20
20
30
30
40
40
50
50
TBG [mg/L]
Abb. 20
4.8Antikörper zu
Thyreoperoxidase
– Anti-TPO
Die Bestimmung von TPO Antikörpern ist zusammen mit TSH für die Erkennung von
vermuteten Störungen auch insbesondere hinsichtlich des langfristigen Risikos der
Entwicklung einer Schilddrüsenerkrankungen und während und nach einer Schwangerschaft angeraten. Weiterhin wird die Bestimmung von Anti-TPO im Fall einer subklinischen Hypothyreose angeraten.9
Tabelle 9 zeigt die detaillierten Ergebnisse für Erwachsene (einschl. Schwangere) und
Kinder der verschiedenen Altersgruppen geschlechtsspezifisch aufgeschlüsselt; auch die
EQALIS-Gruppe aus Schweden ist in der Darstellung enthalten.
Die Auswahl der Ein- und Ausschlusskriterien beeinflusst eindeutig den Cutoff-Level.
Die Gruppe GL5, ausgewählt gemäß NACB-Kriterien zur Referenzbereichsbestimmung
von Anti-TPO und Anti-Tg (z.B. nur Männern < 30 Jahre) zeigt mit 28,1 IU/mL einen
niedrigeren Cutoff im Vergleich zum Cutoff von Elecsys Anti-TPO. Der Cutoff von
34 IU/mL, der derzeit in der Packungsbeilage angegeben ist, befindet sich nahe am oberen
Limit des 95 %-Konfidenzintervalls von 32,7 IU/mL.
Der Cutoff von 37 IU/mL, wie ermittelt für die Männer der Gruppe GL2, entspricht dem
Wert, wie angegeben in der Elecsys Anti-TPO Packungsbeilage.
Die nicht-vorausgewählte Gruppe der Blutspender der Gruppen GL1 und GL2 zeigt
signifikant höhere Werte. Diese Ergebnisse werden durch die Gruppe der Frauen hervorgerufen, die wesentliche höhere Werte aufweisen (p < 0,001 und p = 0,031) – siehe Tabelle
9.
Der Cutoff, veröffentlich mit EQALIS, ist mit einem 95 %-Quantillimit von 19 IU/mL der
niedrigste.
Bei Schwangeren sind die TPO-Konzentrationen im 3. Trimester etwas höher. Zwischen
den Trimestern liegen keine signifikanten Unterschiede vor.
40
Referenzbereiche
4.8Antikörper zu
Thyreoperoxidase
– Anti-TPO (Forts.)
95 p KI
unten
(Median)
50%
Quant.
Median
95p KI
oben
(Median)
IU/mL
IU/mL
IU/mL
95p KI
unten
(95%
Quant.)
IU/mL
Elecsys Anti-TPO Packungsbeilage
95%
Quant.
IU/mL
34
95p KI
oben
(95%
Quant.)
IU/mL
n
Jahr d.
Publ.
208
2000
Gruppe GL5 (NACB Krit. für A-TPO)
90% c.
17
25
28
23
28
33
80
2004
L2 Männer
L2 Frauen
L1 Männer alle
L1 Frauen alle
1. Trimester
2. Trimester
3. Trimester
0–6 Tage
 3  12 Monate
 1  6 Jahre
 6  11 Jahre
 11  20 Jahre
Gruppe SE (EQALIS)
13
13
14
14
13
14
14
13
15
14
13
15
15
14
15
15
14
16
62
32
194
93
33
227
167
37
308
186
37
312
297
63
426
287
63
422
632
332
300
870
445
425
2004
2004
2004
2004
2004
2004
11
10
12
11
10
13
12
11
15
47
30
40
64
51
123
119
91
171
410
362
165
2004
2004
2004
5,0
5,0
5,0
5,0
7,4
6,9
5,0
5,9
5,1
5,0
8,1
7,4
5,1
8,0
5,6
5,0
8,8
8,1
28
29
29
13
17
20
117
47
32
13
18
26
269
158
52
16
26
36
54
57
72
327
247
457
2007
2007
2007
2007
2007
2007
19
2003
Tabelle 9
Leipzig und
Schwangere: TSH
versus Anti-TPO
Leipzig sowie für die Schwangeren die Anti-TPO Ergebnisse gegen die TSH Ergebnisse
97,5 % Quantilen der Referenzbereiche für TSH bzw. dem Wert des 95 % Quantils bei
Anti-TPO aus den Packungsbeilagen. Der entsprechende 95 % bzw. 90 % Zentralbereich
ist grau unterlegt. Die durchgehenden Linien, bzw. die weißen Flächen stellen die 95 %
und 90 % Zentralbereiche für TSH und Anti-TPO der entsprechenden Gruppen dar. Bei
Fläche stellt den Bereich bis zum höchsten 95 % Quantil während der Schwangerschaft
dar.
41
Referenzbereiche
4.8Antikörper zu
Thyreoperoxidase
– Anti-TPO (Forts.)
(n = 632: 332 Männer D. 300 Frauen î )
100
100
10
10
10
10
TSH [mU/L] log
TSH [mU/L] log
Gruppe GL1 - alls Blutspender
100
100
11
0,1
0.1
0.01
1
0.1
0,1
00
100
100
200
200
300
300
400
400
500
500
600
600
0.01
0,01
00
10
10
10
TSH [mU/L] log
TSH [mU/L] log
100
100
1
100
200
300
400
500
600
600
600
00
100
100
200
200
300
300
400
400
500
500
600
600
anti-TPO [IU/mL] Cutoff Männer 37
Gruppe GL5 - (Anti-TPO-NACB)
(n = 80 Männer D)
Schwangere
100
100
TSH [mU/L] log - Linie GL1
TSH [mU/L] log
500
500
anti-TPO [IU/mL] Cutoff Männer 37
10
10
11
0.1
0,1
10
10
11
0.1
0,1
00
10
10
20
20
30
30
40
40
50
50
60
60
70
70
80
80
anti-TPO [IU/mL] Cutoff Männer: 28
42
400
400
1
0.01
0,01
0
100
100
Abb. 21
300
300
0,1
0.1
0.1
0.01
0,01
200
200
Gruppe GL2 - TSH+Sono NAD, nur Männer D
(n = 332)
Gruppe GL1 - Blutspender, nur Männer D
(n = 445)
100
0.01
100
100
anti-TPO [IU/mL] Cutoff alle 167; Frauen 308; Männer 37
anti-TPO [IU/mL] Cutoff alle 186; Frauen 312; Männer 37
90
90
100
100
0.01
0,01
00
100
100
200
200
300
300
400
400
anti-TPO [IU/mL] - Linie GL1
500
500
600
600
Referenzbereiche
4.9Antikörper zu
Thyreoglobulin
– Anti-Tg
Der Anti-Tg Test dient unter anderem der Verlaufskontrolle der Hashimoto-Thyreoiditis
und für die Differentialdiagnose (unklare Fälle von vermuteter Autoimmunthyreoiditis
mit negativem Anti-TPO Ergebnis, Morbus Basedow ohne lymphozytäre Infiltration,
Ausschluß der Interferenz von Tg-Autoantikörpern im Tg-Test). Die Prävalenz von
Anti-Tg in der Normalbevölkerung wird mit ~10 % angenommen.24 Bei Patienten mit
differenziertem Schilddrüsenkarzinom ist Anti-Tg ca. 2fach häufiger nachweisbar.25
Anti-Tg wird auch zur Verifizierung der Thyreoglobulinmessungen herangezogen.
und Kinder verschiedener Altersgruppen, teilweise unterschieden zwischen männlich und
weiblich.
Das nach den Kriterien von der NACB für die Referenzwertermittlung von Anti-TPO und
Anti-Tg ausgewertete Kollektiv, Gruppe GL5 (ausschließlich Männer < 30 Jahre), zeigt mit
33,5 IU/mL einen deutlich tieferen Grenzwert im Vergleich zum Grenzwert für Elecsys
Anti-Tg. Der in der Elecsys Anti-Tg angegebene Grenzwert von 115 IU/mL wird durch
den oberen Wert des 95 % Konfidenzbereichs mit 98 IU/mL ebenfalls noch nicht erreicht.
Die unselektierte Blutspendergruppe, GL1, und die Gruppe GL2 zeigen signifikant höhere
Werte. Dies ist auf die Frauen zurückzuführen, die wesentlich höhere Werte aufweisen
(p < 0,001 und p < 0,01).
Bei den Schwangeren liegen die Anti-Tg Konzentrationen im 1. Trimester deutlich höher
als im 2. und 3. Trimester. Die Ergebnisse im 2. und 3. Trimester sind nahezu identisch.
Elecsys Anti-Tg Packungsbeilage
Gruppe DL5 (NACB Krit. für A-Tg)
90% c.
L2 Männer
L2 Frauen
L1 Männer alle
L1 Frauen alle
1. Trimester
2. Trimester
3. Trimester
0–6 Tage
 3  12 Monate
 1  6 Jahre
 6  11 Jahre
 11  20 Jahre
95 p KI
unten
(Median)
50%
Quant.
Median
95p KI
oben
(Median)
IU/mL
IU/mL
IU/mL
95p KI
unten
(95%
Quant.)
IU/mL
95%
Quant.
IU/mL
115
95p KI
oben
(95%
Quant.)
IU/mL
n
Jahr d.
Publ.
392
2001
18,6
23,7
25,0
25
33
98
80
2004
16,4
15,7
17,2
17,2
16,2
18,1
16,9
16,3
18,2
17,6
16,7
18,9
17,6
16,9
19,2
18,2
17,3
20,3
218
34
402
313
37
443
350
72
436
400
67
492
415
248
531
455
188
623
632
332
300
870
445
425
2004
2004
2004
2004
2004
2004
18,1
16,0
17,0
18,7
16,5
17,4
19,8
17,4
17,9
371
113
42
454
166
177
598
231
370
418
369
170
2004
2004
2004
10,0
14,6
10,0
11,8
12,3
13,4
13
23
13
13
13
14
24,6
33,3
17,0
12,9
13,7
14,6]
97,6
125
103
27,0
29,7
37,8
134
146
130
38
37
64
295
182
180
57,1
77,1
191
57
83
91
337
253
463
2007
2007
2007
2007
2007
2007
Tabelle 10
43
Referenzbereiche
4.9Antikörper zu
Thyreoglobulin
– Anti-Tg (Forts.)
Leipzig und
Schwanger:
TSH versus Anti-Tg
Leipzig sowie für die Schwangeren die Anti-Tg Ergebnisse gegen die TSH Ergebnisse
97,5 % Quantilen der Referenzbereiche für TSH bzw. dem Wert des 95 % Quantils bei
Anti-Tg aus den Packungsbeilagen. Der entsprechende 95 % bzw. 90 % Zentralbereich ist
grau unterlegt. Die durchgehenden Linien, bzw. die weißen Flächen stellen die 95 % und
90 % Zentralbereiche für TSH und Anti-Tg der entsprechenden Gruppen dar. Bei den
Schwangeren entsprechen die Linien und die graue Fläche der Gruppe GL1, die weiße
Fläche stellt den Bereich bis zum höchsten 95 % Quantil während der Schwangerschaft
dar.
100
100
10
10
TSH [mU/L] log
TSH [mU/L] log
10
10
1
0,1
0.1
0,01
0.01
Gruppe GL2 - TSH+Sono, NAD
(n = 632: 332 Männer D, 300 Frauen î )
100
100
11
0,1
0.1
0
200
200
400
400
600
600
800
800
1000
1000
0.01
0,01
1200
1200
00
anti-Tg [IU/mL] Cutoff alle 400; Frauen 492; Männer 67
Gruppe GL1 - Blutspender, nur Männer D
(n = 445)
100
100
TSH [mU/L] log
TSH [mU/L] log
0.1
0,1
00
1200
1200
0,01
0.01
100
200
200
300
400
400
500
600
600
700
800
800
00
100
Gruppe GL5 - (Anti-Tg-NACB)
(n = 80 Männer D)
0.1
0,1
20
20
40
40
60
60
80
80
100
100
anti-Tg [IU/mL] Cutoff Männer 33
Abb. 22
300
400
400
500
600
600
700
800
800
Schwangere
100
100
1
00
200
200
10
10
TSH [mU/L] log
1000
1000
0,1
0.1
100
100
44
800
800
11
0,01
0.01
600
600
10
10
11
0.01
0,01
400
400
Gruppe GL2 - TSH+Sono, NAD, nur Männer D
(n = 332)
100
100
10
10
200
200
anti-Tg [IU/mL] Cutoff alle 350; Frauen 436; Männer 72
120
120
140
140
10
10
11
0,1
0.1
0.01
0,01
00
200
200
400
400
600
600
800
800
anti-Tg [IU/mL] - Linien GL1
1000
1000
1200
1200
Referenzbereiche
4.10 Thyreoglobulin - Tg
Im Rahmen der Tg-Synthese durch die Thyreozyten bzw. beim Transport des Tg zu den
Follikeln können geringe Mengen des Proteins ins Blut gelangen. Daher können auch
schilddrüsengesunde Individuen nachweisbare, wenn auch niedrige Konzentrationen an
Tg im Blut aufweisen. Nach einer erfolgreichen totalen Thyreoidektomie wird kein Tg
mehr nachweisbar sein.
Im Falle einer kongenitalen Hypothyreose kann mittels der Tg-Bestimmung zwischen
dem vollkommenen Fehlen der Schilddrüse und einer Schilddrüsenhypoplasie bzw.
anderen pathologischen Zuständen unterschieden werden. Tg wird insbesondere als ein
Marker für die morphologische Integrität der Schilddrüse eingesetzt. Desweiteren kann
die Tg-Bestimmung auch bei der Unterscheidung zwischen subakuter Thyreoiditis und
einer Thyreotoxicosis factitia nützlich sein.
und Kinder verschiedener Altersgruppen, unterschieden zwischen männlich und weiblich. Bei den Frauen wurde zudem die Einnahme von Kontrazeptiva separat ausgewiesen.
Der für die Gruppe der nicht selektierten Blutspender, GL1, ermittelte Konfidenzbereich
für den 95 % Quantilswert (von 51 bis 76 ng/mL) reicht nahe an den bisher in der
Packungsbeilage für Tg angegebenen Wert von 78 ng/mL heran. Es gibt keine signifikanten Unterschiede zwischen Männern und Frauen in den Gruppen GL1 und GL2
(p = 0,456 und 0,426).
Für die Gruppe GL4, die nach den von der NACB für Tg beschriebenen Kriterien
ausgewertet wurde (TSH zwischen 0,5-2,0 mIU/L, Alter < 40 Jahre, Nichtraucher,
anti-TPO, anti-Tg negativ, keine familiären und persönlichen Schilddrüsen-dysfunktionen), liegen die Werte der Frauen tiefer als die der Männer (p = 0,033). Dies entspricht
nicht den beschriebenen Erwartungen.
Das nach den von der NACB für Tg beschriebenen Kriterien ausgewertete Kollektiv,
Gruppe GL4, zeigt mit 35 ng/mL einen deutlich tieferen Grenzwert für das 95 % Quantil
im Vergleich zur gesamten Blutspendergruppe mit 78 ng/mL (p = 0,048). Die Gruppe
GL2 liegt mit 43 ng/mL ebenfalls signifikant tiefer (p < 0,01).
Die höheren Tg Konzentrationen in den ersten Monaten nach der Geburt gleichen sich
denen der Erwachsenen ab dem 2. Lebensjahr an. Die in der Gruppe GL1 dargestellten
Mediane der Altersgruppen unterscheiden sich hochsignifikant bei den Männern und
Frauen (p < 0,001). Die Werte in der Altersgruppe 40-69 Jahre sind höher als in der
Gruppe der 20-39-Jährigen (p < 0,001) - Tabelle 11.
Bei den Schwangeren liegen die Tg Konzentrationen im 3. Trimester höher als im 2.
Trimester (p < 0,05). Die Ergebnisse im 1. und 2. Trimester unterscheiden sich nicht
signifikant.
45
Referenzbereiche
4.10Thyreoglobulin – Tg
(Forts.)
Elecsys Tg Packungsbeilage
L1 Männer alle
L1 Frauen alle
L1 Frauen 20–39 J
L1 Frauen 40–69 J
L2 Männer
L2 Frauen
Gruppe DL4 (NACB krit. für Tg)
90% c.
L1 Männer alle
L1 Frauen alle
1. Trimester
2. Trimester
3. Trimester
0–6 Tage
 3  12 Monate
 1  6 Jahre
 6  11 Jahre
 11  20 Jahre
95 p KI
unten
(Median)
50%
Quant.
Median
95p KI
oben
(Median)
ng/mL
ng/mL
ng/mL
95p KI
unten
(95%
Quant.)
ng/mL
95%
Quant.
ng/mL
78
95p KI
oben
(95%
Quant.)
ng/mL
n
Jahr d.
Publ.
130
2001
14
13
11
17
14
12
18
13
12
15
14
9,1
17
12
12
12
10
15
14
12
20
16
14
22
14
14
21
17
12
23
13
12
13
12
16
16
14
24
18
16
26
17
16
27
20
17
29
14
14
16
13
51
44
33
76
51
37
80
39
37
36
67
30
80
39
35
39
29
58
54
38
92
63
41
95
48
40
92
84
41
95
43
42
46
35
76
84
47
243
86
56
231
58
56
129
132
132
308
50
48
60
50
870
445
286
150
425
270
128
236
181
33
188
88
95
632
332
300
209
2004
2004
2004
2004
2004
2004
2004
2004
2004
2004
2004
2004
2004
2004
2004
2004
2004
9
10
11
13
13
16
28
27
42
35
104
120
117
92
2004
2004
14
12
14
16
13
16
18
15
21
45
38
47
54
46
69
66
59
90
416
368
168
2004
2004
2004
98
81
49
26
15
12
113
91
55
28
16
12
142
105
58
29
17
13
253
190
111
61
35
32
307
228
125
67
43
36
643
278
158
74
55
40
85
96
118
339
249
454
2007
2007
2007
2007
2007
2007
Tabelle 11
Leipzig und
Schwangere:
TSH zu Tg
Leipzig sowie für die Schwangeren die Tg Ergebnisse gegen die TSH Ergebnisse gleicher
Quantilen der Referenzbereiche für TSH bzw. dem Wert des 95 % Quantils bei Tg aus den
Packungsbeilagen. Der entsprechende 95 % bzw. 90 % Zentralbereich ist grau unterlegt.
Die durchgehenden Linien, bzw. die weißen Flächen stellen die 95 % und 90 % Zentralbereiche für TSH und Tg der entsprechenden Gruppen dar. Bei den Schwangeren entsprechen die Linien und die graue Fläche der Gruppe GL1, die weiße Fläche stellt den Bereich
bis zum höchsten 95 % Quantil während der Schwangerschaft dar.
46
Referenzbereiche
4.10Thyreoglobulin – Tg
(Forts.)
100
100
10
10
TSH [mU/L] log
10
10
TSH [mU/L] log
Gruppe GL2 - TSH+Sono, NAD
100
100
1
11
0,1
0.1
0,1
0.1
0.01
0,01
00
40
40
80
80
120
120
160
160
200
200
240
240
280
280
0.01
0,01
320
320
360
360
00
40
40
80
80
Tg [ng/mL] Cutoff 50
Gruppe GL4 - (Tg-NACB)
(n = 209, 117 Männer D, 92 Frauen î)
200
200
240
240
280
280
320
320
360
360
Schwangere
10
10
10
10
100
100
TSH [mU/L] log
160
160
100
100
11
11
0.1
0,1
0.1
0,1
0,01
0.01
120
120
0
20
20
40
40
60
60
80
80
100
100
0.01
0,01
140
140
120
120
00
40
40
80
80
120
120
160
160
200
200
240
240
280
280
320
320
360
360
Tg [ng/mL]- Linien GL1
Abb. 23
Leipzig und
Wie erwartet, wurde eine leichte Abhängigkeit (Pearson‘s r = 0,330) zwischen Tg und dem
Schwangere:
Schilddrüsenvolumen gefunden. – siehe Abb. 24.
TG versus Schilddrüsenvolumen
200
î Frauen
D Männer
Elecsys Tg [ng/mL]
160
120
80
40
0
0
10
20
30
40
50
60
Schilddrüsenvolumen [mL]
Abb. 24
47
Referenzbereiche
5
Schlussfolgerung
Diese Broschüre bietet eine umfassende Übersicht über die Ergebnisse der Referenzintervallmessungen der Elecsys Schilddrüsenparameter. Die beurteilten Daten erstrecken sich
über den Zeitraum ab Produktstart der Elecsys Systeme (1996) bis zum Jahr 2007.
Insbesondere fanden die Studien über TSH und T3, durchgeführt im Jahr 1996, die
Studien über fT4, T4 und T-Uptake aus dem Jahr 1998, die Studien über Tg, Anti-Tg,
Anti-TPO aus 2000/2001 und die Studien über fT3 aus dem Jahr 2003 Berücksichtigung.
2007 wurde eine neue Studie durchgeführt um die Referenzbereiche für Kinder zu
aktualisieren und zu vervollständigen.
Als der neue Elecsys FT3 Test, Cat. Nr. 3051986 eingeführt wurde, wurde gleichzeitig eine
neue Referenzwertstudie für alle Elecsys Schilddrüsenparameter durchgeführt, um
untersuchen zu können, ob es innerhalb der bereits früher bestimmten Bereiche signifikante Verschiebungen gegeben hat. Eine weitere Aufgabe dieser Studie war es, die wichtigsten beeinflussenden Faktoren für die Schilddrüsenparameter detailliert zu charakterisieren.
Nach geringfügigen Änderungen in den bestimmten Referenzwerten (aufgrund der
besonderen Zusammensetzung der relevanten Referenzgruppen) beobachten wir eine
bemerkenswerte Stabilität der Referenzbereiche der Elecsys Schilddrüsenparameter im
Verlaufe der Zeit. Tatsächlich gibt es nur sehr wenige Fälle, bei denen sich die festgelegten
Referenzwerte, wie angegeben in der Packungsbeilage, nicht innerhalb des Konfidenzintervalls des neu berechneten Quantils befanden.
In der sehr gut charakterisierten Gruppe der Blutspender aus Leipzig konnten Alter und
Geschlecht der Testpersonen als einflussreichste Faktoren im Vergleich zu allen anderen
Parametern festgestellt werden. Bei den Frauen erwies sich die Einnahme von Verhütungsmitteln als weiterer entscheidender Faktor für die Ergebnisbeeinflussung. In der Zukunft
könnte die Berücksichtigung dieser Faktoren wohl die Anwendung von eigenen Referenzbereichen rechtfertigen.
Die Anzahl der schwangeren Studienteilnehmerinnen erlaubte darüber hinaus, ergänzende Aussagen zu den Werten für alle Schilddrüsenparameter, nach Trimester unterteilt, zu
treffen. Die Bereiche, besonders die für Schilddrüsen-Autoantikörper, müssen unter
Berücksichtigung der über die Schwangeren zur Verfügung stehenden Informationen
beurteilt werden.
Die Studien über die Referenzbereiche der Schilddrüsenparameter für Kinder aus Erlangen und Leipzig erlauben statistisch signifikante Aussagen für diese Altersgruppen. Die
Referenzwerte weisen auf recht dramatische Veränderungen der Spiegel der meisten
Schilddrüsenparameter während der frühen Kindheit hin.
48
Referenzbereiche
6
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49
Referenzbereiche
Notizen
50
ELECSYS, MODULAR, COBAS, COBAS E und LIFE NEEDS ANSWERS sind Marken von Roche.
Alle weiteren Produktnamen und Marken gehören den entsprechenden Eigentümern.
© 2009, Roche Diagnostics.
Roche Diagnostics GmbH
68298 Mannheim
Germany
www.roche.com
04625889990  0309 – 1.0 Kn

Referenzbereiche für Kinder und Erwachsene

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