Síndrome de Prader-Willi e Síndrome de

Diagnóstico Molecular das Síndrome de Prader-Willi e Síndrome de Angelman
A Síndrome de Prader-Willi (SPW) e a Síndrome de Angelman (SA) säo doenças
neurogenéticas relacionadas ao fenômeno de impressäo genômica na região cromossômica 15q1113. É considerada uma alteração cromossômica dominante, resultante de uma deleção de um ou
vários genes do braço longo proximal do cromossomo 15 paterno ou materno (70% dos casos). No
entanto, em cerca de 25% dos casos, trata-se de uma dissomia uniparental materna ou paterna do
cromossomo 15, ou seja, o indivíduo apresenta dois cromossomos 15 de um genitor e nenhum do
outro genitor.
Incidência
A Síndrome de Prader-Willi é uma doença rara com incidência de 1 em 10.000-25.000,
independente do sexo e raça, sendo a maioria dos casos de natureza esporádica. Foi descrita pela
primeira vez em 1956, por Prader Labhart e Willi, no 8° Congresso Internacional de Pediatria, em
Copenhage. A estimativa da incidência de Síndrome de Angelman varia de 1/16.000 a 1/20.000
nascimentos, sendo a maioria dos casos esporádicos, embora casos familiares tenham sido
descritos.
Manifestações clínicas
Síndrome de Prader-Willi
Atraso do desenvolvimento psicomotor
Ausência de linguagem (menos de 6 vocábulos)
Paroxismos de riso
Movimentos bruscos e descoordenados
Microbraquicefalia progressiva
Alterações eletroencefalográficas
Atraso mental profundo
Síndrome de Angelman
Ausência de linguagem (menos de 6 vocábulos)
Paroxismos de riso
Movimentos bruscos e descoordenados
Microbraquicefalia progressiva
Alterações eletroencefalográficas
Atraso mental profundo
Genética
As Síndromes de Prader-Willi (SPW) e Angelman (SA) foram as primeiras desordens
genéticas com causa associada à impressão genômica. Inicialmente foi notado que ambas as
síndromes possuíam uma deleção detectável citogeneticamente envolvendo o intervalo entre as
bandas 11 e 13 do braço longo (q) de uma das cópias do cromossomo 15. Entretanto não era
possível explicar, através de conceitos clássicos de herança, dois fenótipos distintos tendo como
causa uma mesma deleção cromossomal. Ao final dos anos 80, novas técnicas de genética
molecular revelaram que a deleção do cromossomo 15 nessas síndromes diferia quanto à origem
parental. A deleção envolvendo o cromossomo 15 herdado paternalmente estava associada à SPW
enquanto a deleção envolvendo o cromossomo 15 herdado maternalmente estava associada à SA.
Dentre os genes já descritos ativos somente no cromossomo 15 paterno, apenas dois,
SNRPN E NECDIN, têm produto protéico conhecido que está completamente ausente em pacientes
com SPW. A proteína SNRPN está envolvida no splicing do RNA, enquanto a NECDIN é uma
proteína nuclear que age principalmente no desenvolvimento cerebral. O gene UBE3A, também
localizado nessa região, apresenta-se imprintado e é o único expresso apenas maternalmente,
sugerindo que esse gene seja candidato para AS. Seu produto gênico, a proteína UBIQUITINA E3
ligase (E6AP), age no processo de ubiquitinação.
Resumindo, como vários genes dessa região são ativos em apenas um dos cromossomos,
quando esta única cópia ativa é perdida por uma deleção cromossômica, nenhum produto gênico
será gerado, resultando manifestações fenotípicas inerentes a SPW ou SA.
Atualmente o diagnóstico laboratorial das síndromes de Prader-Willi e Angelman pode ser
feito tanto por técnicas de citogenética quanto por biologia molecular. O diagnóstico por técnicas
moleculares consegue não só detectar a alteração que causa as doenças como determinar se ela foi
herdada do pai ou da mãe, diferenciando assim as duas síndromes.
Departamento de Genética Humana
O Departamento de Genética Humana do Instituto Hermes Pardini disponibiliza:
• FISH PARA SÍNDROME DE PRADER-WILLI/ANGELMAN
Liberação
15 dias úteis
Material
Sangue total colhido em heparina sódica, que deve ser enviado em até 2 dias e refrigerado entre
2° e 8°C. O cliente deve ler e assinar o informativo para cariótipos.
Vantagem
São realizados simultaneamente o Cariótipo de Banda G e a Hidridização in situ Fluorescente
(FISH). O cariótipo permite a pesquisa de demais alterações cromossômicas, enquanto o FISH
identifica a presença ou ausência de microdeleção na região 15q11-13, sem diferenciar sua origem
materna ou paterna.
• SÍNDROME DE ANGELMAN E PRADER-WILLI POR PCR
Método
Analise da Metilação do Gene SNRPN através do PCR sensível a Metilação (M-PCR)
Liberação
30 dias úteis.
Material
Sangue total colhido em EDTA, que deve ser enviado em até 7 dias e refrigerado entre 2° e 8°C.
Recomenda-se enviar o pedido médico ou informação constando a suspeita clínica do paciente.
Vantagem
A técnica se mostra eficiente para 99% dos casos de SPW e para 85% dos casos de SA. É
indicado quando já têm suspeita clínica de SA ou SPW e se deseja confirmar o diagnóstico.
Referências Bibliográficas
* Angelman H. “Puppet” children: a report on three cases. Develop Med Child Neurol 7:681-688.
* Buiting K, Saitoh S, Gross S, Dittrich B, Schwartz S, Nicholls RD and Horsthemke B. Inherited
microdeletions in the Angelman and Prader-Willi syndromes define an imprinting center on human
chromosome 15. Nature Genet. 1995, 9:395-400.
* Buckton KE, Spowart G, Newton M, Evans JH. Forty-four probands with an additional “marker”
chromosome. Hum Genet, 1985. 69:353-370.
* Butler MG. Prader-Willi syndrome: current understanding of cause and diagnosis. Am J Hum Genet,
1990. 35:319-332.
* Cassidy SB. Prader-Willi syndrome. J Med Genet, 1997. 34:917-923.
* Clayton-Smith J. Clinical research on Angelman syndrome in the United Kingdom: observations on
82 affected individuals. Am J Med Genet, 1993. 46:12-15.